Депрессия клинические рекомендации

Опубликовано автором

Депрессия клинические рекомендации

Лечение депрессий — сложный процесс, основные этапы которого: выбор психотропного средства и определение длительности его применения; смена препарата, переход к комбинированной терапии и другие определяются констелляцией ряда клинических факторов. Наиболее существенные из них:

• тяжесть аффективных расстройств;

• психопатологическая характеристика депрессий (преобладание явлений позитивной, либо негативной эффективности);

• ассоциация в структуру депрессий расстройств других психопатологических регистров;

• динамика психопатологических проявлений, связанная с применением психотропных средств — обратное развитие симптоматики (частичная или полная ремиссия, неизменность проявлений, ухудшение состояния);

• толерантность к психотропным средствам (высокая — низкая);

• явления поведенческой токсичности;

• побочные эффекты и осложнения;

• явления лекарственной зависимости.

Одним из существенных критериев, определяющих выбор психотропных средств, является тяжесть депрессии. Влияние выраженности аффективных расстройств на выбор психофармакологических препаратов рассмотрено выше.

Как показано на схеме 7, при тяжелых депрессиях препаратами выбора являются тимоаналептики трициклической и/или гетероциклической структуры (имипрамин-мелипрамин, кломипрамин-анафранил, амитриптилин, мапротилин- лудиомил и др.), т. е. антидепрессанты второго ряда. Такая предпочтительность определяется возможностью проведения интенсивной терапии путем парентерального (внутримышечного и/или капельного внутривенного) введения психотропных средств. К парентеральному введению медикаментов приходится прибегать чаще всего уже на первых этапах терапии. При этом нередко наряду с антидепрессантами используются и психотропные средства других классов. Как правило, терапия тяжелых депрессий проводится в условиях специализированных психоневрологических учреждений.

Алгоритм терапии депрессии

При наличии противопоказаний, отсутствии эффекта в связи с резистентностью или выявлением побочного действия, препятствующего продолжению назначенного курса, показаны антидепрессанты первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, НССА и др.).

Иная стратегия используется при лечении умеренно выраженных и легких депрессий. В этих случаях терапию начинают с назначения антидепрессантов первого ряда (СИОЗС, ССОЗС, НССА, ОИМАО-А, СБОЗН). Лишь при отсутствии эффекта переходят к три- или гетероциклическим антидепрессантам. Лечение может проводиться не только в психиатрических больницах и диспансерах, но и в учреждениях общемедицинской сети. Алгоритм терапии таких депрессий представлен на схеме 7.

Лечение проводится в несколько этапов.

На первом этапе назначается один из антидепрессантов первого ряда. Чаще всего используются серотонинергические антидепрессанты СИОЗС — флуоксетин, пароксетин, ципрамил и др. или ССОЗС тианептин. При отсутствии результатов или незначительном эффекте (от 29 до 46 % больных депрессиями не обнаруживают признаков редукции аффективной симптоматики, т. е. оказываются нон-респондерами либо относятся к минимальным или частичным респондерам) наиболее популярной стратегией «следующего шага» [Fredman S. J. et al, 2000] является повышение дозы медикамента до максимальной. Наряду с этим предпринимаются попытки усиления психотропного воздействия за счет присоединения ноотропов, стимуляторов и других средств.

Если лечение, проводившееся на этапе монотерапии, не завершается редукцией аффективных расстройств и наступлением ремиссии, показана смена препарата. Выбор нового антидепрессанта происходит в пределах психотропных средств со сходным механизмом действия (например, оставаясь в пределах СИОЗС, врач может заменить флуоксетин на циталопрам). Однако более перспективный подход — обратиться к антидепрессантам с иным механизмом действия: замена СИОЗС на СИОЗСиН (милнаципран), СБОЗН (миансерин), НССА (миртазапин) или ОИМАО-А (пиразидол, моклобемид и т. д.).

При отсутствии положительных результатов показан переход от первых двух этапов, на которых применяется монотерапия, к третьему этапу (комбинированная терапия), предусматривающему сочетанное применение психотропных средств.

Проблемы, связанные с комбинированной терапией, требуют специального рассмотрения и будут обсуждены отдельно (см. с. 167).

Здесь же следует подчеркнуть, что одновременное применение психотропных средств преследует различные цели. Одна из них — терапия сложных психопатологических образований, включающих наряду с аффективными и расстройства других регистров — обсессивно-фобические, соматоформные, личностные и др. (см. разд. III, с. 41: «Атипичные депрессии»).

Другой важной целью назначения комбинированной терапии является преодоление резистентности, обнаружившейся на предшествующем этапе лечения депрессии. При этом алгоритм комбинированной терапии, применяемый для решения обеих задач, совпадает (см. схему 7). В первую очередь используется совместное применение двух антидепрессантов. В этой ситуации в одних случаях для получения терапевтического эффекта достаточным оказывается комбинация антидепрессантов первого ряда (СИОЗС + ССОЗС; СИОЗС + СИОЗСиН и т. д.). Так, при присоединении к флуоксетину (20 мг/сут) миансерина (60 мг/сут), обладающего седативным и анксиолитическим действием, позволяет преодолеть резистентность к терапии флуоксетином, причем усиление побочных эффектов при таком сочетании препаратов не наблюдается [Ferreri M. et al., 2001]. В других случаях приходится сочетать антидепрессанты первого ряда с трициклическими производными.

При отсутствии эффекта используется сочетание антидепрессантов с транквилизаторами или нейролептиками (антидепрессанты первого ряда, три циклические производные в комбинации с производными бензодиазепина, атипичными нейролептиками)1. R. C. Shelton с соавт. (2001) расценивает последнюю комбинацию (в частности, сочетание флуоксетина с оланзапином) как новую стратегию терапии резистентных депрессий, существенно повышающую долю респондеров.

Этот этап — электросудорожная терапия — проводится при тяжелых депрессиях, резидентных к психотропным средствам. Возможность проведения ЭСТ должна рассматриваться в случаях ажитированных депрессии или депрессивного ступора, при состояниях со стойкими суицидальными тенденциями, при упорном отказе от еды.

Вопрос о временных интервалах, определяющих переход от одного этапа терапии к другому, остается открытым. Длительность применения медикамента, достаточная для того, чтобы утвердиться во мнении о его неэффективности, устанавливается различными авторами в широких пределах — от 2 до 8 недель [Морозова М. А., 2000; Fred-man S. J. et al, 2000].

Однако по большей части такие рекомендации основываются на данных клинического эксперимента, отражающего программу изучения новых психотропных средств. Реальная же клиническая ситуация вынуждает врача при выборе тактики терапии принимать во внимание целый ряд практических соображений: ограниченность сроков госпитализации, что особенно актуально в условиях общемедицинской сети; тяжесть состояния, требующая неотложной помощи; связанное с углублением депрессии утяжеление соматического заболевания и др. Все эти обстоятельства нередко обусловливают необходимость форсировать тимоаналептическую терапию, а, следовательно, по возможности сокращать сроки перехода от средних суточных доз препарата к максимальным и/или смены медикаментов, а также назначения комбинированной терапии.

Курс лечения, как правило, не завершается купированием депрессивного эпизода. В большинстве случаев возникает необходимость в поддерживающей терапии, так как преждевременное прекращение приема психотропных средств в 50 % случаев завершается на протяжении ближайших 4-6 месяцев рецидивом депрессий. При этом возможность рецидива возрастает по мере реккурентного течения заболевания. Риск повторения депрессии увеличивается на 16 % с каждой последующей фазой [Solomon D. A. et al., 2000].

Поддерживающая терапия снижает этот риск, способствует увеличению продолжительности ремиссий и показана в первую очередь при наличии трех и более депрессивных фаз в анамнезе, двух и более депрессивных фаз за последние 5 лет, а также в случаях затяжного течения депрессии. Поддерживающая терапия должна продолжаться не менее 4-9 месяцев.

Однако, как об этом свидетельствуют катамнестические исследования, даже в процессе поддерживающей терапии возможны обострения — «прорывы депрессии» (depressive breakthrough [Nierenberg A. A, Alpert 0. Е., 2000]). В этих случаях возможно использование трех приведенных выше терапевтических стратегий — повышение поддерживающих доз до максимальных, смена антидепрессанта, сочетание антидепрессантов с другими психотропными средствами.

www.psychiatry.ru

Депрессии в клинической практике врачей общемедицинских специальностей

Для цитирования: Смулевич А.Б. Депрессии в клинической практике врачей общемедицинских специальностей // РМЖ. 2011. №9. С. 597

Депрессия – одна из наиболее частых форм психической патологии, выявляемой у больных соматическими (СЗ) и неврологическими заболеваниями. Если показатели распространенности этой патологии составляют на момент обследования 2,7–4,5%, в течение 12 мес – 9,6%, в течение жизни – 8–12%, то в первичной общемедицинской сети значения этих показателей повышаются до 8,9–16,8, 20,5 и 23,3–36,1%, а в соматическом стационаре достигают 20,7–30, 23,2 и 36,1% соответственно. Суммар­ная доля аффективных заболеваний от всех психопатологических нарушений, наблюдающихся в общемедицинской практике, приближается к 50%. При этом на динамике статистических показателей сказывается углубление представлений о расстройствах депрессивного спектра, принадлежащих к его «мягкому» полюсу и включающих атипичные (стертые) формы – маскированные депрессии, нередко соболезненные (коморбидные) соматической патологии. В клинической картине таких форм доминируют невротические, соматизированные, вегетативные расстройства, по поводу которых пациенты обращаются за помощью в учреждения общемедицинской сети. Именно поэтому в современных условиях проблема депрессий рассматривается, как одна из ключевых не только в психиатрии, но и в общей медицине.

Необходимо подчеркнуть, что несмотря на относительно неглубокий уровень поражения психической деятельности, депрессия влечет за собой ряд неблагоприятных последствий как медицинских, так и социальных (высокий суицидальный риск1, негативное влияние на социальное функционирование, качество жизни и адаптационные возможности пациента).
Врачи общемедицинской практики, к которым в первую очередь попадают больные со стертыми аффективными расстройствами, нередко руководствуются представлениями о депрессиях с типичной картиной, в то время как существование легких и атипичных форм остается вне поля зрения.
Как показывает практический опыт, вследствие гиподиагностики только 1 из 10 пациентов получает необходимую специализированную помощь. Большин­ство подвергается недостаточно обоснованным повторным обследованиям, а лечение становится неадекватным, эклектичным и неэффективным. И это происходит несмотря на то обстоятельство, что по частоте употребления психотропные препараты занимают второе место после антибиотиков, и около 25% от всех выписываемых в мире рецептов приходится именно на эти средства. Причем 2/3 таких назначений делают не неврологи и психиатры, а врачи других специальностей.
Между тем, рациональная терапия депрессий приводит не только к обратному развитию наблюдаемого де­прессивного приступа, но способствует предотвращению рецидивов и хронификации аффективного расстройства.
С нашей точки зрения, оптимизировать диагностический и лечебный процесс позволяет ритмологическая модель депрессий, объединяющая широкий спектр нозологически и типологически разнородных состояний (соматогенные, нозогенные, эндогенные2 депрессии), наблюдающихся не только в специализированной психиатрической, но и в общесоматической сети, в единый континуум. При этом наряду с циркадианным (суточным) и рекуррентным ритмами предусматривается выделение «автономных осцилляторов». Речь идет о ритмах, заимствованных из неаффективной патологии (соматической и личностной).
Преобладающие в общемедицинской практике депрессии чаще манифестируют в соответствии с ритмами, заимствованными у соматической болезни. По этому признаку они подразделяются на следующие формы: депрессивные состояния, непосредственно обусловленные патологией внутренних органов (соматогенные, органические), нозогении в форме гипотимических состояний, депрессии, синхронизированные с хроническим течением и экзацербациями соматической патологии, включая дистимии. К этой части спектра принадлежит также значительная доля депрессий, наблюдающихся в общей медицине, ритм которых заимствуется из механизмов психогенно обусловленной динамики расстройств личности (нозогенные депрессии).
Соматогенные депрессии непосредственно связаны с тяжелой патологией внутренних органов (неблагоприятное течение ИБС, сердечная недостаточность, почечная недостаточность с явлениями вторичного гиперпаратиреоидизма и аутоиммунными сдвигами на поздних стадиях заболевания, злокачественные новообразования с множественными метастазами), а также с органическим поражением ЦНС, химио– и/или лучевой терапией, полостными операциями. Выраженность аффективных расстройств (тревожно–дисфорический аффект, апатия, плаксивость) при соматогенной депрессии коррелирует с тяжестью соматического состояния. Психосоматический параллелизм проявляется генерализацией астенических симптомокомплексов (усиление общей слабости, непереносимости нагрузок, вялости, адинамии, выраженная сонливость в дневное время в сочетании с ранней инсомнией) при ухудшении соматического состояния. В картине депрессий, формирующихся после тяжелой череп­но–моз­говой травмы, астения сочетается с тревогой и ипохондрическими симптомокомплексами. Другая составляющая соматогении – когнитивные расстройства (снижение памяти на события прошлого, ограничение возможности к осмыслению происходящего вокруг, запоминанию новой информации, нарушения концентрации внимания).
Нозогенные депрессии полиэтиологичны, в их происхождении соучаствуют как психогенные, так и биологические механизмы. Так, депрессии после АКШ развиваются вслед за воздействием ряда факторов: стрессогенное событие, тяжелая кардиальная патология, нарушение функций головного мозга вследствие гипоксии. Кли­ни­ческая картина нозогении чаще всего определяется явлениями ипохондрической либо тревожной депрессии. На первом плане подавленность, пессимистическое восприятие болезни, гипертрофированная оценка ее последствий, тревожные опасения повторного приступа стенокардии, бронхиальной астмы, страх смерти, неминуемой инвалидизации. Обострен­ное самонаблюдение с регистрацией малейших изменений самочувствия сочетается с массой жалоб, иногда не имеющих достаточного соматического обоснования. Значительное место среди других составляющих депрессивного расстройства занимают истеро–конверсионные (ком в горле, тремор, онемения конечностей в форме «перчаток»), сомато–вегетативные (тахикардия, диспноэ, инсомния) и астенические (повышенная истощаемость, снижение активности, жалобы на слабость, утрату активности) симптомокомплексы.
Будучи лишены «собственного» суточного ритма, нозогенные депрессии подчиняются иным закономерностям. Изменения состояния в течение дня – усиление или послабление гипотимии определяются характеристиками соматического статуса: время суток, на которое приходится усугубление депрессивных проявлений, совпадает с ухудшением соматического состояния. Нарастание подавленности во второй половине дня может быть связано с вечерними и ночными приступами стенокардии или бронхиальной астмы, болевого синдрома при онкологической патологии. При ревматоидном артрите гипотимия усиливается во второй половине ночи и по утрам параллельно с усилением алгий и скованности. При ряде дерматозов (псориаз, атопический дерматит, хроническая идиопатическая крапивница и др.) выраженность депрессивной симптоматики прямо коррелирует с нарастанием тяжести зуда.
Обратное развитие нозогенных депрессий совпадает с периодом стабилизации проявлений соматической болезни, когда минимизируется опасность летального исхода, начинает восстанавливаться двигательная активность, снижается уровень тревоги, однако в части случаев при хронификации соматического заболевания аффективные проявления приобретают персистирующий характер, персонифицируются, обнаруживая признаки патологического развития. В этих случаях речь идет о дистимических состояниях.
Дистимия на первых этапах может протекать по типу нозогенной депрессии. В последующем, по мере хронификации и прогрессирования соматического заболевания (метастазирование злокачественной опухоли), присоединения осложнений (инфекции дыхательных и/или мочевыводящих путей и др.) депрессия затягивается на сроки более двух лет. Такая динамика сопряжена и с другими факторами – изменением служебной или семейной ситуации, переходом на инвалидность. Известную роль играют и особенности конституционального предрасположения.
Если на начальных этапах болезни, когда соматическая патология была еще компенсирована, пациенты сохраняют адекватный стиль совладания (копинга), то по мере усугубления страдания и сокращения всех видов повседневной активности обнаруживается все более отчетливый параллелизм с динамикой соматического статуса: по мере утяжеления соматического состояния нарастают психопатологические признаки декомпенсации (патологического развития личности). В структуре синдрома на первый план выступают стойкие, персонифицированные проявления гипотимии – ангедония, склонность к хандре, пессимистическая трактовка индифферентных событий. В центре психопатологического пространства нарастающих расстройств личности – «комплекс неудачника» – недовольство собственной судьбой, представления о некомпетентности, обреченности на страдания. В клинической картине преобладают стойко сниженное настроение, адинамия, подавленность, плаксивость, пессимистическая оценка перспектив лечения, расстройства сна и аппетита, выступающие в сопровождении астенических и ипохондрических проявлений (пациенты жалуются на потерю сил, беспомощность, неспособность преодолеть немощь). Характерна стойкая фиксация на нарушениях функций организма (одышка, сердцебиение, болевые ощущения в области желудка и др.), страх очередного обострения соматического заболевания. Идеи физической неполноценности, утраты прежних профессиональных позиций, необходимости пожизненного лекарственного контроля функций внутренних органов определяют содержательный комплекс депрессии. В некоторых случаях сохраняются и доминируют воспоминания о перенесенной соматической катастрофе. При тяжелых (чаще всего онкологических) заболеваниях в содержании депрессии изначально преобладают представления о бесперспективности своего положения и неизбежности летального исхода. Формируется сознание необратимого «тупика», резко ограничивается активность, пациенты проявляют безразличие к врачебным рекомендациям.
Наибольшие сложности сопряжены с клинической квалификацией мягких, субсиндромальных форм депрессий, обозначаемых синонимическими понятиями «маскированные», «скрытые», «ларвированные», «алекситимические».
В подобных случаях основные проявления (подавленность, тоска, идеи виновности и др.) стерты, а часть из них вообще отсутствует. Соответственно депрессия часто не распознается, поскольку ведущее место в клинической картине занимают фасадные психопатологические расстройства других регистров. Сложность правильного распознавания психопатологических расстройств усугубляется еще и тем обстоятельством, что клиническая картина таких депрессий включает явления соматизации и коморбидные соматоформные расстройства.
В значительной части маскированных депрессий аффективные проявления перекрываются с органоневротическими (синдромы вегето–сосудистой дистонии, Да Коста, гипервентиляции, раздраженной кишки и др.).
Выделяют также агрипнический (прерывистый сон с неприятными сновидениями, раннее пробуждение с затрудненным, требующим волевого усилия, мучительным подъемом) и аноректический (утренняя тошнота, отсутствие аппетита и отвращение к пище, сопряженные с похуданием, запоры) варианты маскированной депрессии. Однако возможны и обратные варианты, когда в клинической картине доминирует гиперсомния либо повышенный аппетит с потреблением богатой углеводами пищей (крейвинг) и прибавкой в весе.
К числу наиболее распространенных в общемедицинской практике «масок» депрессий относятся стойкие алгии – депрессивно–болевой синдром. Хроническая боль, как проявление маскированной депрессии, может локализоваться в любой части тела. В кардиологической клинике чаще всего наблюдаются кардиалгии – ноющие или щемящие боли в верхушечной или прекардиальной области слабой или умеренной интенсивности длительностью до нескольких часов, часто сопровождающиеся ощущениями «проколов» той же локализации, а также жжение в прекардиальной или парастернальной области, с гипералгезией межреберных промежутков.
В качестве «масок» депрессий могут выступать и стойкие абдоминалгии (диффузные тупые постоянные ощущения, охватывающие несколько отделов живота). Боли сопровождаются нарушениями моторики кишечника (обстипация, диарея).
Среди «масок» депрессий также часто выступают хронические дневные головные боли или головные боли напряжения – ноющие, распирающие, давящие или стягивающие. Маскировать депрессии могут также лицевые боли – пульсирующие, сверлящие, ноющие ощущения, одно– или двусторонние, диффузные, локализующиеся вокруг рта, в области челюстей, лба, щек. При манифестации фибромиалгий (включая разнообразные болевые симптомокомплексы с проекцией не менее чем в двух точках) вероятность депрессии столь велика, что некоторые авторы рассматривают депрессивные проявления в качестве облигатной составляющей синдрома фибромиалгии.
Своевременное распознавание и правильная квалификация депрессивных расстройств приобретают реальный смысл лишь в аспекте эффективной помощи больным, а именно – при проведении адекватной терапии, соответствующей по интенсивности и длительности основным параметрам аффективной патологии (тяжести, структуре и др.).
Основное место среди лечебных воздействий при депрессиях принадлежит психофармакотерапии с использованием тимоаналептиков (антидепрессантов). Средства этого класса нормализуют патологически измененный гипотимический (депрессивный) аффект, способствуют редукции обусловленных депрессией когнитивных, двигательных и сомато–вегетативных проявлений. Некоторые антидепрессанты снижают порог болевой чувствительности, используются при лечении алгий (головные боли напряжения и др.), оказывают профилактическое действие при мигрени и вегетативных кризах у лиц без признаков отчетливых аффективных расстройств.
Учитывая тот факт, что у больных общемедицинской сети превалируют умеренные и легкие депрессии, а также значительное превосходство антидепрессантов современных поколений по показателям переносимости и безопасности, именно препараты этих групп при проведении терапии рассматриваются в качестве средств первого выбора. Соответствие требованиям общемедицинской сети, современные тимоаналептики обеспечивают такие свойства, как минимальная выраженность нежелательных нейротропных и соматотропных эффектов, которые могли бы нарушить функции внутренних органов, а также центральной нервной системы и/или привести к усугублению соматической патологии; низкая вероятность нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами, безопасность при передозировке, простота использования (возможность назначения фиксированной дозы препарата или минимальная потребность в ее титрации).
Положительных результатов при лечении депрессий удается достичь при применении cелективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), тормозящих обратное проникновение серотонина из синаптической щели внутрь пресинаптического нейрона. К числу СИОЗС принадлежат пароксетин (Паксил), флуоксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам.
При сходстве механизма действия препараты группы СИОЗС дифференцируются по химической структуре и фармакокинетическим показателям, с чем, по–видимому, частично могут быть связаны различия клинических эффектов. Быстрой редукции как депрессивного, так и тревожного аффекта, сопровождающихся тоской, идеями самообвинения, беспокойством, дисфорией и нарушениями сна, способствуют такие СИОЗС, как пароксетин, сертралин, флувоксамин.
Антидепрессанты группы СИОЗС эффективны при дистимиях (в рамках длительной, способствующей восстановлению витальных функций и улучшающей качество жизни, терапии), а также при невротических, циркулярных, реактивных, нозогенных и ятрогенных депрессиях, при посттравматическом стрессовом расстройстве, органических поражениях ЦНС, при аффективных симтомокомплексах, возникающих в послеродовом периоде, а также в рамках синдрома предменструального дисфорического расстройства. Препараты этой группы, и в частности, Паксил (пароксетин), значительно расширяют возможности терапии депрессий, коморбидных с соматическими (особенно сердечно–сосудистыми) заболеваниями, протекающими с нарушениями проводимости миокарда и явлениями ортостатической гипотензии. Средние суточные дозы Паксила, рекомендуемые для применения в общемедицинской практике, ниже назначаемых в специализированной сети и составляют 20–40 мг. Для купирования депрессивных симптомов и предотвращения рецидивов необходимо соблюдать адекватную длительность купирующей и поддерживающей терапии.
Большинство современных антидепрессантов позволяет без риска проводить одномоментную отмену поддерживающей терапии, не прибегая к предварительной титрации доз.
Общим правилом при отмене любого антидепрессанта является тщательное наблюдение за динамикой состояния пациента, как минимум, в течение нескольких месяцев после отмены препарата и возобновление терапии при развитии признаков обострения депрессии.

1 По мнению специалистов, «даже у большинства фатально больных людей суицидальные мысли и желание смерти появляются только в связи с коморбидным психическим заболеванием, и прежде всего – с депрессией». Соответственно, проявления соматического заболевания (плохо контролируемый болевой синдром, ограничение способности к самообслуживанию и др.), воспринимаемые больным, как катастрофическая кризисная ситуация, рассматриваются в качестве фактора, повышающего суицидальный риск. Суицидальные мысли выявляются у 23% больных многопрофильного стационара, причем у 5% регистрируется высокий суицидальный риск. В качестве основных предикторов суицидального риска при депрессиях, коморбидных СЗ, выделяются тяжесть клинических проявлений СЗ; резистентность СЗ к терапии, присоединение стойкой бессонницы и частой в подобных случаях склонности к злоупотреблению лекарственными средствами; психотравмирующее воздействие соматической болезни (нозогенный фактор).
2 Тяжелые эндогенные (витальные) депрессии, сопровождающиеся стойкими идеями греховности, суицидальными идеями с аутоагрессивным поведением, явлениями ажитации или депрессивным ступором, в общемедицинской практике встречаются редко. Чаще наблюдаются легкие депрессии или депрессии средней тяжести. Наряду с подавленностью, заниженной самооценкой, апатией в структуре таких депрессий выступают признаки идеомоторного торможения, достигающего иногда достаточной выраженности (с максимумом в утренние часы), что сопровождается пессимистическими размышлениями о собственной малоценности, обостренным чувством бесперспективности существования и/или тревожными опасениями тяжелого телесного недуга. Преобладают феномены депрессивной гиперестезии (тоска, тревога, интеллектуальное и двигательное торможение, несостоятельности, ущерба, ипохондрические идеи, соматический симптомокомплекс), имеющие особый – протопатический характер. Проявления патологически сниженного аффекта подвержены суточным (циркадианным) девиациям (как правило, к вечеру наблюдается улучшение), что согласуется с ритмологической моделью депрессий. Важно подчеркнуть существование следующих психосоматических соотношений между эндогенными депрессиями и соматической патологией. В части случаев телесный недуг является фактором, провоцирующим манифестацию аффективных расстройств (соматогенно провоцированные эндогенные депрессии), включая соматореактивную дистимию. Обратные зависимости характеризуют развитие эндогенной депрессии, провоцирующей экзацербацию органоневротической или собственно соматической патологии.

Статья подготовлена при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

Введение Нимесулид – нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), который исп.

www.rmj.ru

*Текст проекта клинических рекомендаций подготовлен С.Н. Мосоловым и Е.Г. Костюковой в соответствии с рекомендациями, утверждёнными XIV съездом психиатров России. Проект публикуется в журнале для более широкого публичного обсуждения. Рабочая группа будет признательна за любые конструктивные замечания.

Подходы к терапии депрессивного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (БАР) существенно отличаются от рекомендаций по лечению депрессии в рамках других аффективных расстройств (рекуррентная депрессия или депрессия при хронических расстройствах настроения). Они основаны не только на задачах купирования актуальной симптоматики текущего депрессивного эпизода, но и на представлениях о влиянии фармакогенного фактора на течение основного заболевания – БАР. В частности, применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии (БД), в отличие от рекуррентной, связано с высоким риском инверсии фазы, которая сама по себе считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. Дифференциальная диагностика БД и рекуррентной депрессии имеет колоссальное значение для выбора терапевтической тактики, так как для пациентов, перенёсших хотя бы один маниакальный эпизод, терапия последующих депрессивных состояний должна проводиться с учётом существующего риска развития очередной мании.
В связи с этим при развитии депрессивной симптоматики крайне важной диагностической задачей является определение её нозологической принадлежности.

Диагностические критерии и классификация
В соответствии с критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) (Психические и поведенческие расстройства) для диагностики биполярной депрессии необходимо наличие текущей депрессивной симптоматики, удовлетворяющей критериям депрессивного эпизода, и хотя бы одного эпизода мании, гипомании или смешанного состояния в анамнезе, то есть, прежде всего, должно быть диагностировано БАР.
В отличие от МКБ-10, в которой БАР определяется единой рубрикой F 31, в Американских диагностических критериях (DSM-IV) закреплена дифференцировка на БАР I типа и II типа. Для диагностики БАР-I необходимо наличие хотя бы одного эпизода развернутой мании или смешанного состояния и депрессии. БАР-II предполагает наличие хотя бы одного развёрнутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развёрнутой мании или смешанного состояния). В МКБ-10 БАР-II лишь включено в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F 31.8), наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами, и для него не указываются даже диагностические критерии, хотя исследования феноменологии, наследственности и течения БАР-II определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР-I (W. Coryell, J. Endicott, J.D. Maser и соавт., 1995). При БАР-II основным клиническим проявлением заболевания является именно депрессия, вызывающая выраженную социальную дезадаптацию и являющаяся причиной обращения пациента к врачу.
МКБ-10 позволяет дифференцировать текущий депрессивный эпизод при БАР в соответствии с тяжестью имеющейся симптоматики:

При диагностике БД умеренной или лёгкой и тяжёлой без психотических симптомов в соответствии с МКБ-10 возможна также регистрация наличия или отсутствия соматических симптомов. К последним относят утрату интересов и удовольствия от деятельности, обычно приятной для больного; недостаток чувствительности (эмоциональной реактивности) к окружающему и происходящим событиям, которые обычно вызывают отклик; пробуждение по утрам на 2 или более часов раньше обычного времени; суточную ритмику выраженности симптоматики, обычно с утяжелением в утренние часы; объективные данные о чёткой психомоторной заторможенности или возбуждении (отмеченные врачом или сообщенные третьим лицом); выраженное снижение аппетита; потеря веса тела (снижение более чем на 5 % веса тела в течение последнего месяца); выраженное снижение либидо.
При диагностике БД тяжёлой с психотическими симптомами, последние могут быть определены как конгруентные или неконгруентные аффекту.
Стратегия терапии БД распространяется на депрессивные эпизоды, развивающиеся в рамках расстройств биполярного спектра, к которым, в частности, относится циклотимия. По современным представлениям она определяется как перемежающиеся нерезко выраженные колебания настроения от гипомании к депрессии, никогда не достигающие развернутых критериев БАР-I или БАР-II.
Очевидно, что для практической деятельности точное соблюдение исследовательских диагностических критериев может быть слишком жёстким стандартом. Тем не менее, это именно тот стандарт, к которому следует стремиться, так как достоверность диагностических критериев очень высока. В ежедневной клинической практике для повышения качества диагностики возможно использование самоопросников и стандартизованных интервью (W. Hiller и соавт., 1993). Особенно полезными они могут оказаться при повторных депрессивных эпизодах в отсутствии верифицированных маний или гипоманий или при первичном обращении пациента к врачу в связи с депрессивной симптоматикой.

Эпидемиология
Депрессия знаменует манифестацию заболевания более чем в 50 % случаев БАР (P.P. Roy-Byrne и соавт., 1985; J.D. Lish и соавт., 1994). В течении болезни чаще всего депрессивные фазы преобладают над маниакальными. Они также имеют большую склонность к затяжному течению и хронификации (D.J. Kupfer и соавт., 2000).
Распространённость биполярного расстройства в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, составляет от 0,5 до 2 % (в среднем около 1 %) (H.G. Hwu и соавт., 1989; H.U. Wittchen и соавт., 1992; R.M.A. Hirschfeld и соавт., 2002 и др.), риск его развития в течение жизни, по некоторым данным, достигает 5 % (R.C. Kessler и соавт., 1994], а с учётом субсиндромальных форм – до 12 % (J. Angst и соавт., 2003). Распространённость в популяции БАР-II, при котором депрессия занимает доминирующее место в картине заболевания, составляет 0,4 % (American Psychiatric Association, 2002). Существенных различий в показателях заболеваемости, связанных с географическими или этническими причинами, не установлено (M.M. Weissman и соавт., 1996).
БАР чаще всего поражает людей молодого и наиболее трудоспособного возраста (обычно заболевание начинается в третьем десятилетии жизни, хотя может обнаруживаться и в юношеском возрасте). Последние эпидемиологические данные свидетельствуют в пользу значительного омоложения популяции больных БАР. В частности, когортное исследование 3 тыс. больных с расстройствами биполярного спектра показало, что пик появления первых симптомов заболевания приходится на возраст 15-19 лет (D.J. Kupfer и соавт., 2002). Одно из последних невыборочных обследований 85 тыс. семей в США с помощью валидизированного на специфичность и чувствительность диагностического опросника по выявлению аффективных расстройств (Mood Disorder Questionhaire) обнаружило наличие биполярных нарушений у 3,7 % опрошенных, а в возрастной категории от 18 до 24 лет у 93 % (R.M. Hirschfeld и соавт., 2003).
В сравнении с маниакальными фазами эпизоды депрессии при БАР возникают чаще, имеют большую продолжительность и связаны с большим риском смертности и утраты трудоспособности. При БД риск суицида и развития психотической симптоматики выше в сравнении с униполярной (развивающейся в рамках рекуррентного депрессивного расстройства). Большинство суицидальных попыток при биполярном расстройстве происходит в период депрессивной фазы (G.S. Sach, C.L. Koslov, S.N. Ghaemi, 2000).

Клинические признаки и течение
Пациенту с текущей депрессией диагноз БАР ставится в тех случаях, когда в его анамнезе имеется маниакальный, гипоманиакальный или смешанный эпизод или предшествующий диагноз циклотимии. В то же время более чем у половины больных (P.P. Roy-Byrne и соавт., 1985; J.D. Lish и соавт., 1994) заболевание начинается с депрессии, сразу же создавая дилемму дифференциальной диагностики рекуррентной депрессии и БАР.
Ориентиром для её разрешения могут быть описанные P.B. Mitchell и соавт. (2001) клинические особенности БД, отличающие её от рекуррентной. К ним относятся психомоторная заторможенность, такие атипичные симптомы, как гиперфагия, гиперсомния (вместо нейровегетативной симптоматики) и психотические включения. БД имеет тенденцию к более быстрому развитию и формированию симптоматики, большую частоту и меньшую длительность в сравнении с рекуррентной (C. Perris, 1966; M.B. Keller и соавт., 1986; W. Coryell и соавт., 1993; M.T. Compton, C.B. Nemeroff, 2000).
На практике БД часто имеет черты смешанности, то есть элементы маниакальной симптоматики. В то же время в случаях отсутствия отчетливого маниакального или гипоманиакального эпизода в анамнезе однозначная дифференциальная диагностика биполярной или униполярной депрессии крайне затруднительна, и эта диагностическая неопределенность неизбежно обусловливает особенности клинического ведения пациента (G.S. Malhi, E. Vieta, 2001; Е.Г. Костюкова, С.Н. Мосолов, 2003). Учитывая возможность развития маниакальной или гипоманиакальной фазы, которые субъективно не оцениваются как болезненные, пациент должен регулярно наблюдаться у специалиста даже в период интермиссий.

Дифференциальный диагноз
Многие из симптомов расстройств биполярного спектра могут встречаться при других заболеваниях, включая тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности и пр.
Часто на первом этапе заболевания БАР ошибочно диагностируется как шизофрения и/или алкогольная или лекарственная зависимость, но чаще всего – как рекуррентная депрессия. У 5-20 % больных первоначально поставленный диагноз рекуррентной депрессии впоследствии меняется на диагноз БАР (P. Bebbington и соавт., 1995). Особенно это характерно для БАР-II, протекающего без развернутых маниакальных эпизодов. Известно, что 17 % пациентов, наблюдающихся у врача общей практики и получающих по его назначению длительную поддерживающую терапию антидепрессантами, на самом деле страдают БАР. В исследовании, включавшем 600 больных БАР, выяснилось, что у 69 % первый диагноз был иным (R.M. Hirschfeld и соавт., 2003). Причём в среднем диагноз менялся более 3 раз, а для установки правильного диагноза потребовалось около 10 лет. У 60 % больных первым диагнозом была рекуррентная депрессия, а вторым – тревожное расстройство.
По мнению G.S. Sachs (2004), такие ошибки диагностики связаны, прежде всего, с несовершенством современных диагностических систем. Депрессивный эпизод, с которого дебютирует биполярное расстройство приблизительно у половины пациентов, даёт основание для диагностики униполярного расстройства настроения до тех пор, пока не разовьется первое маниакальное или гипоманиакальное состояние. При диагностике аффективного эпизода современные операциональные критерии не учитывают особенностей клинической симптоматики, а критерии аффективных расстройств не принимают во внимание такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение болезни. Большая достоверность диагностики может быть достигнута при анализе информации, собранной по различным направлениям, которые обычно используются для уточнения психиатрического диагноза. Это может быть достигнуто при использовании предложенного G. Sachs (2004) индекса биполярности который позволяет оценить в баллах (от 0 до 20) наличие у пациента пяти наиболее характерных для БАР признаков: 1) характеристика эпизода; 2) возраст манифестации; 3) течение болезни; 4) эффект терапии; 5) наследственность (см. приложение № 1).
Ошибочное установление диагноза рекуррентной депрессии больным с БАР-II чаще всего связано с недостаточным выявлением гипоманиакальных состояний в течении заболевания. Как известно, гипоманиакальные состояния, типичные для БАР-II, не сопровождаются социальной дезадаптацией пациента и крайне редко являются причиной обращения к врачу. При этом пациенты субъективно оценивают такие состояния, как ощущение полного здоровья, хорошего тонуса, нормальной работоспособности и не рассказывают о них как о болезненных периодах. Для ретроспективного выявления гипоманиакальных состояний требуется целенаправленное квалифицированное выяснение анамнестических данных при осмотре пациента, обратившегося за медицинской помощью в связи с текущим депрессивным состоянием. При отсутствии такого тщательного диагностического подхода гипомания может выявляться случайно при плановом осмотре спустя много лет после начала заболевания.
Значительные затруднения может вызывать дифференциальный диагноз БАР и шизофрении. У множества больных шизофренией наблюдаются симптомы депрессии и мании, а у больных БАР нередко отмечаются шнайдеровские симптомы первого ранга, как, например, бред и галлюцинации при депрессии. Сосуществование ряда симптомов у больных шизофренией и аффективными психозами начали признавать с 1970 годов, когда потерпели крах попытки R.E. Kendell и J. Gourlay (1970) найти границу между этими двумя заболеваниями. J. Van Os и соавт. (1999), используя многофакторный анализ, продемонстрировали и значительное перекрытие пяти симптомокомплексов (факторов) (депрессия, мания, позитивные симптомы, негативные симптомы и дезорганизация мышления) при аффективных и неаффективных психозах. Определенным компромиссом явилось внедрение в современные системы классификации болезней шизоаффективного расстройства в качестве самостоятельной диагностической категории.
В соответствии с МКБ-10 основным дифференциально диагностическим признаком шизоаффективного расстройства и острого аффективного эпизода с неконгруентной психотической симптоматикой в структуре БАР является содержание бреда, которое не должно соответствовать критериям, перечисленным для шизофрении, т. е. при БАР бред не должен являться совершенно невероятным по содержанию или культурально неадекватным, а галлюцинации не должны иметь комментирующего характера.

Цели и стратегия фармакотерапии при биполярной депрессии
Подходы к терапии БД коренным образом отличаются от тех, которые используются при лечении депрессий в рамках других нозологических категорий. Депрессия при БАР не может рассматриваться в отрыве от основного заболевания, и выбор терапевтических мероприятий на этапе купирования симптоматики проводится с учётом анализа предшествующего, порой многолетнего опыта лечения заболевания в целом, а также стратегических задач терапии. Наряду с общими при лечении депрессии целями, такими как быстрейшее купирование симптоматики, предотвращение суицидальных попыток, борьба с формированием резистентности, при БАР, уже на первом этапе терапии дополнительная задача предотвращения риска инверсии фазы становится одной из приоритетных. Её выполнение во многом определяет дальнейшее течение заболевания и судьбу пациента.
При БД препаратами первого выбора являются нормотимики (тимоизолептики или стабилизаторы настроения), которые обязательно должны назначаться уже на начальных этапах купирующей терапии с последующим непрерывным приёмом на протяжении жизни для профилактики рецидивов. Нормотимики, обладая более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, позволяют также снизить риск инверсии фазы, обеспечивают профилактическое действие и позволяют продлевать эутимный период.
Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) и препаратов нейролептического действия в качестве средств купирования депрессивной и психотической симптоматики является неизбежным при БД. При этом их влияние на течение основного заболевания имеет свои особенности.
Показано, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, то есть развитием гипоманиакального или маниакального состояния. Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР. По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений (R.M. Post, 1992; R.M. Post и соавт., 2002; A. Ehnvall, H. Agren, 2002), то есть «фаза провоцирует фазу». По данным R.F. Prien и соавт. (1973), основанным на анализе результатов различных исследований антидепрессантов, ТЦА провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-38 % случаев. F.K. Goodwin и соавт. (1990), основываясь на результатах открытых исследований монотерапии биполярной депрессии ТЦА, указывают на ещё более высокие показатели инверсии фазы – 31-74 %. Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок. В связи с этим тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с правилами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических категорий. Длительность использования антидепрессантов при БД ограничена и, в отличие от тактики терапии рекуррентной депрессии, в эутимном периоде БАР они должны быть отменены.
Применение антипсихотиков при лечении БД с наличием в её структуре бредовых расстройств также имеет свои особенности. Показано, что больные БАР более подвержены риску развития экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии по сравнению с пациентами других диагностических групп (V.G. Ahlfors и соавт., 1981]. Кроме того, хорошо известно депрессогенное действие классических нейролептиков. В связи с этим при выборе антипсихотического препарата предпочтение должно отдаваться атипичным антипсихотикам.
Важную роль в комплексной терапии больных БАР играет и более дифференцированное психотерапевтическое воздействие. Основными его целями являются установление и поддержание терапевтического альянса (партнерства) с больным, определение психосоциальных стрессовых факторов и помощь в адаптации к ним.

Нормотимики
Нормотимики являются препаратами первого выбора при лечении БД. Эта группа препаратов включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроат натрия и карбамазепин, а также антиконвульсант ламотриджин, недавно внесенный в группу нормотимиков. Каждый из них обладает более или менее выраженным антидепрессивным эффектом, который, однако существенно уступает эффективности антидепрессантов.
Эффективность лития в качестве средства актуальной терапии депрессий показана в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях, однако число их незначительно, а группа испытуемых включает как пациентов с биполярной, так и с рекуррентной депрессией (F.K. Goodwin, K.R. Jamison, 1990). Более поздний обзор 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, обнаружил отчетливый антидепрессивный эффект в 36 % случаев, ещё у 79 % больных была отмечена положительная динамика (G.L. Zornberg, H.G. Pope, 1993). В наиболее свежем плацебо-контролируемом исследовании присоединения к литию антидепрессантов (имипрамина и пароксетина) у 117 амбулаторных больных с биполярной депрессией через 10 недель лечения эффективность во всех трёх группах была примерно одинаковой (C.B. Nemeroff и соавт., 2001). Авторы делают вывод, что при биполярной депрессии монотерапия литием является достоточно эффективным средством лечения, а литий обладает собственным тимоаналептическим действием. Однако антидепрессивный эффект лития развивается медленно. При назначении его в период депрессивной фазы требуется в среднем 6-8 недель для достижения отчётливого клинического эффекта, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.
Контролируемых исследований эффективности вальпроата при биполярной депрессии не проводилось, и клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией (S.L. McElroy и соавт., 1989; G.S. Malhi и соавт., 2003; D.J. Kupfer, 2004).
В открытом исследовании вальпромида препарат был эффективен только у 24 % больных, находящихся в депрессивной фазе (P.A. Lambert, 1984]. Единственное 8-недельное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии дивальпроексом при биполярной депрессии не обнаружило разницы с плацебо (G. Sachs и соавт., 2001).
Антидепрессивное действие карбамазепина выражено в меньшей степени, чем антиманиакальное, но больше, чем у лития и вальпроата. По мнению большинства исследователей (J.C. Ballenger, R.M. Post, 1980; J. Neumann и соавт., 1984; R.M. Post, T.W. Uhde, P.P. Roy-Byrne и соавт., 1986), антидепрессивный эффект карбамазепина достигается только в 30-50 % случаев. H.M. Kravitz и J. Fawcett (1987), основываясь на данных литературы, сообщили, что антидепрессивное действие карбамазепина наблюдалось в 52 % случаев. В обзоре литературы L.S. Strќmgren и S. Boller (1985) подсчитали, что у 36-50 % больных депрессией эффект терапии карбамазепином оценивался как умеренный или выраженный и у 10-25 % – как слабый. В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследования карбамазепина при биполярной депрессии, в общей сложности включавших 244 больных, из них 55 % являлись респондерами к терапии, и у третьей части из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление.
В то же время для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД, как и для вальпроата, необходимы чётко спланированные плацебо-контролируемые исследования на больших когортах больных. Кроме того, побочные эффекты этих препаратов, а также риск развития лекарственных взаимодействий в ряде случаев препятствуют проведению длительной терапии.
Новый препарат ламотриджин по спектру своего действия близок к карбамазепину. Механизм действия ламотриджина при БАР полностью не ясен. Его связывают со способностью ламотриджина стабилизировать нейрональную мембрану посредством блокады натриевых и кальциевых каналов в пресинаптических нейронах.
Антидепрессивный эффект ламотриджина при БАР-I показан в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 195 больных (J.R. Calabrese и соавт., 1999). Через 7 недель положительный эффект терапии достигался более чем у половины больных в группе ламотриджина (200 мг/сут) и почти у половины при применении дозы 50 мг/сут, что было статистически значимо выше по сравнению с группой плацебо. Анализ результатов исследования показал, что ламотриджин обладает дозозависимым эффектом при биполярной депрессии, который развивается достаточно быстро (в течение первых 3 недель терапии). При этом он не вызывал инверсии аффекта. Следует отметить, что до настоящего времени исследований каких-либо препаратов в качестве монотерапии при БАР-I с подобным строгим дизайном не проводилось.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном в перекрестном дизайне, у 31 больного с резистентной к антидепрессантам депрессией в рамках БАР-I и БАР-II сравнивалась эффективность ламотриджина и габапентина (M.A. Frye и соавт., 2000). Эффект был зарегистрирован у 45 % больных, принимавших ламотриджин, у 26 % – габапентин и у 16 % – плацебо. Хорошая переносимость ламотриджина как при кратковременном, так и при длительном использовании является его существенным преимуществом перед другими средствами этой группы. Единственным серьёзным, но редким побочным эффектом препарата было возникновение сыпи, что требовало отмены терапии.
В небольшом рандомизированном слепом исследовании присоединения к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона у 36 амбулаторных больных биполярной депрессией R.S. McIntyre и соавт. (2002) обнаружили равную эффективность препаратов с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 недели лечения. Число респондеров через 8 недель терапии при присоединении топирамата в средней дозе 176 мг/сут составило 56 %, а бупропиона в дозе 250 мг/сут – 59 %. Инверсии фазы не было зарегистрировано ни у одного больного. В другом более раннем исследовании присоединения второго нормотимика или антидепрессанта пароксетина к нормотимической терапии были получены сходные результаты (L.T. Young и соавт., 2000]. Обе тактики ведения больных приводили к быстрой редукции депрессии без появления маниакальных симптомов.
Монотерапия БД нормотимиками представляется целесообразной при лёгкой или умеренной выраженности симптоматики и у больных, не имеющих суицидального риска. Во всех остальных случаях лечение должно проводиться антидепрессантами на фоне терапии нормотимическими препаратами.

Антидепрессанты
Риск развития инверсии фазы при назначении антидепрессантов нового поколения значительно ниже по сравнению с ТЦА. Например, мета-анализ данных по пароксетину, применявшемуся в достаточно высоких дозах, показал, что частота инверсий аффекта составляла 2-3 % (S.A. Montgomery, 1992) по сравнению с 11 % для ТЦА. По результатам двойного слепого исследования G.S. Sachs и соавт. (1994) сообщали также о значительно меньшем числе развития маниакальных состояний при лечении бупропионом (11 %) по сравнению с дезипрамином (50 %). По данным M. Peet (1994), при лечении БАР частота инверсий аффекта статистически выше при лечении ТЦА по сравнению с СИОЗС и группой плацебо. При этом частота обострений в группах, получавших СИОЗС и плацебо, практически не имела различий.
Последний систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов при БД, в целом, показал небольшой положительный эффект с относительно низкой частотой развития инверсии фазы для всех антидепрессантов, за исключением ТЦА (H.J. Gijsman и соавт., 2004). При применении только тимоаналептической терапии полноценная ремиссия при БД (то есть редукция симптоматики менее 7 баллов по шкале Гамильтона) отмечается лишь у 15-20 % больных. Более того, даже у пациентов с хорошим выходом в 20-25 % случаев в течение 4 месяцев наблюдается рецидив, независимо от того, был продолжен или отменён приём антидепрессанта [L.L. Altshuler и соавт., 2003; G.S. Sachs, 2003].
Ретроспективные эпидемиологические данные также показывают, что у 19,5 % больных в процессе недифференцированной антидепрессивной терапии в течение 12 недель развивается маниакальное или гипоманиакальное состояние (E. Truman и соавт., 2003). Более того, примерно у 25 % больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклического и континуального течения (T.A. Wehr, F.K. Goodwin, 1987; L.L. Altshuler и соавт., 2001,2003; J. Goldberg и соавт., 2001].
Несмотря на очевидные преимущества современных антидепрессантов по сравнению с ТЦА при лечении БД и отсутствие каких-либо убедительных данных по продолжительности антидепрессивной терапии, в целом рекомендуется ограничивать длительность назначения тимоаналептиков минимальными сроками и уже на первом этапе терапии применять их в сочетании с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы. Следует также избегать повторного применения тех антидепрессантов, при применении которых в предшествующих депрессивных эпизодах возникала инверсия фазы.

Антипсихотики
Имеются лишь 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования атипичных антипсихотиков при БД.
Комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином была достоверно более эффективной, чем плацебо или монотерапия оланзапином, которая также превосходила плацебо. Среднее время достижения ремиссии по шкале MADRS для оланзапина составило 57 дней, для плацебо – 59 дней, а при комбинированной терапии почти вдвое меньше – 32 дня (M. Tohen и соавт., 2003].
Монотерапия кветиапином (600 или 300 мг/сут) значимо превосходила плацебо по эффективности и хорошо переносилась при лечении депрессивных эпизодов у 539 больных БАР (J.R. Calabrese и соавт., 2004). По основному показателю эффективности (число респондеров, т. е. больных, у которых редукция суммарного балла по шкале MADRS составляла не менее 50 %), кветиапин статистически достоверно превосходил плацебо. В группе кветиапина наблюдались следующие побочные эффекты: сухость во рту (у 43 % больных), седация (31 %), сонливость (26 %) и головокружения (20 %). В подгруппе, состоящей из 511 больных с БД, использовалась также оценка выраженности симптоматики тревоги по шкале НАМА. Результаты исследования показали статистически достоверное превосходство кветиапина над плацебо по редуцирующему влиянию на симптоматику тревоги (W. Macfadden и соавт., 2004).
Другое слепое исследование включало 16 больных резистентной БД, у которых предшествующая четырехнедельная терапия антидепрессантами оказалась неэффективной (J.P. Doree и соавт., 2004). Этим больным к антидепрессанту добавлялся кветиапин или литий на восемь недель. Комбинация антидепрессант/кветиапин оказалась статистически достоверно более эффективной по сравнению с комбинацией антидепрессант/литий как по числу респондеров (88 и 50 % соответственно), так и по числу больных, достигших ремиссии (88 и 38 % соответственно).
Антидепрессивный эффект рисперидона по результатам двойных слепых исследований, включавших небольшое число пациентов, остался недоказанным (F. Miller-Siecheneder и соавт., 1998; S.M. Stahl и соавт., 2001), хотя с другой стороны он усиливал эффект циталопрама при терапевтически резистентных депрессиях в открытом исследовании с достаточным числом испытуемых (M.N. Rapaport и соавт., 2004). Двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями показано также наличие антидепрессивного действия у амисульприда при его применении в небольших дозах. Однако эти исследования касались депрессивных состояний в рамках диагностических категорий, отличных от БАР (G.B. Cassano и соавт., 2002). Его эффективность в качестве средства терапии БД требует дополнительного изучения.
Атипичные антипсихотики оказывают действие не только на основную симптоматику депрессии, но также эффективны в отношении психотических симптомов. Они не вызывают инверсии фазы и обладают хорошей переносимостью.

Электросудорожная терапия
Обзор нескольких исследований, включающих в общей сложности около 300 больных, демонстрирует высокую эффективность электросудорожной терапии (ЭСТ) при БД (G.L. Zornberg, J.H.G. Pope, 1993). Семь из них были сравнительными с антидепрессантами, в пяти из которых эффективность ЭСТ была значительно выше. J.J. Daly и соавт. (2001) провели сравнительное исследование эффективности унилатеральной и билатеральной ЭСТ у больных рекуррентной и биполярной депрессией. Различий между двумя фенотипическими группами выявлено не было ни по общей эффективности, ни по степени сипмтоматического улучшения после проведённого курса ЭСТ. В то же время у больных БД отмечалось более быстрое наступление эффекта независимо от расположения электродов и использованной дозы импульсов. Рядом авторов применение ЭСТ при БД рекомендуется уже после первого неэффективного курса терапии антидепрессантом (J. Prudic и соавт., 1990; American Psychiatric Association, 2002).

Алгоритм
План терапии БД должен строиться на основании анализа множества индивидуальных факторов. Так, при решении вопроса о стационарном или амбулаторном проведении лечения необходимо учитывать не только тяжесть состояния и суицидальный риск, наличие или отсутствие психотической симптоматики, но также и анамнестические данные, касающиеся течения БАР, и условия микросоциального окружения пациента, и степень участия его близких в терапевтическом процессе. К примеру, терапия в условиях стационара может быть предпочтительна для одиноко проживающих больных, у которых БАР протекает сдвоенными фазами с быстрым переходом в развернутое маниакальное состояние, даже если депрессия имеет лёгкую или умеренную степень тяжести и не сопровождается суицидальными мыслями. В то же время, если пациент имеет родных, способных обеспечить ежедневный контроль его состояния и сотрудничающих с врачом в терапевтическом процессе, проведение амбулаторной терапии возможно даже при достаточно выраженной депрессии.

Купирующая терапия БД
Терапию БД рекомендуется начинать с назначения нормотимических препаратов у тех больных, которые не получают препараты этой группы (рисунок). Если пациент уже получает нормотимик, на первом этапе терапии рекомендуется попытка увеличения его дозы, а при невозможности – смена нормотимика или добавление второго нормотимика. В этом случае решение основывается на анализе предшествующей эффективности и переносимости использованного для профилактики препарата. Очевидно, что при установленной неэффективности профилактического действия целесообразна замена нормотимика. В случае его частичной эффективности, например, при редукции маниакальных фаз или существенном сокращении частоты, тяжести и длительности рецидивов, вероятно, следует рекомендовать использование комбинированной терапии двумя нормотимическими препаратами, применение которых должно быть продолжено с профилактической целью после купирования депрессии. Во всех случаях стратегия терапии с первых шагов купирования депрессивной симптоматики должна строиться с учётом последующего профилактического этапа.
Терапевтическая тактика для лёгкой, умеренной и тяжёлой депрессии без психотических симптомов при БАР-I и БАР-II идентична. При лёгкой и умеренной депрессии без суицидальных мыслей предпочтительнее монотерапия нормотимиками (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). Препаратами первого выбора являются ламотриджин, антидепрессивная эффективность которого, по данным контролируемых исследований, сравнима с эффективностью антидепрессантов, и карбоната лития. В случае известной интолерантности или противопоказаний к их применению, а также при наличии негативного опыта их использования в предшествующих депрессивных фазах возможно назначение карбамазепина или вальпроата натрия. В случае неэффективности монотерапии нормотимиком возможно добавление в схему терапии второго препарата этой же группы или антидепрессанта, преимущественно СИОЗС на минимально короткий срок, присоединение психотерапии. При использовании комбинированной терапии необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия препаратов. При неэффективности второго курса возможна смена нормотимика и/или антидепрессанта, либо, в случае затяжных состояний, нарастающей социальной дезадаптации, – решение вопроса о применении ЭСТ. При неэффективности ЭСТ проводят медикаментозные (сочетание антидепрессантов с инозитолом, агонистами дофамина, психостимуляторами, препаратами фолиевой или аскорбиновой кислоты, омега-3 жирными кислотами, тиреоидными гормонами, сочетания СИОЗС с литием или ламотриджином, миансерина с трициклическим антидепрессантом или ИМАО или СИОЗС и др.) и немедикаментозные (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая гипоксия, лазеротерапия, транскраниальная магнитная стимуляция, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия) мероприятия, применяемые при лечении резистентных к терапии депрессий (С.Н. Мосолов, 1996; R.M. Post и соавт., 2003). Противорезистентная медикаментозная сочетанная терапия может проводиться только в условиях стационара, поскольку имеется высокий риск развития побочных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиями используемых препаратов.
Сочетанная терапия нормотимиком и антидепрессантом уже на первом этапе лечения рекомендуется при тяжёлой депрессии или наличии суицидальных мыслей (The Expert Consensus Guideline Series, 1996). При неэффективности первого курса вначале рекомендуется попытка смены антидепрессанта, затем – нормотимика, либо применение ЭСТ. На втором этапе терапии также рекомендуется присоединение психотерапии. При неэффективности ЭСТ проводят противорезистентные мероприятия.
При тяжёлой депрессии с психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматикой рекомендуется использование комбинации нормотимика, антидепрессанта и атипичного антипсихотика или проведение ЭСТ как наиболее быстрого, безопасного и эффективного метода интенсивной обрывающей терапии уже на первом этапе лечения (G.S. Sachs, 2004). Для депрессии в рамках БАР-I предпочтение отдается ЭСТ (The Expert Consensus Guideline Series, 1996), учитывая меньший риск инверсии фазы и развития развернутой мании при её использовании, а при БАР-II выбором первой линии является комбинация нормотимика, антидепрессанта и антипсихотика. При неэффективности комбинированной фармакотерапии возможна замена препаратов в пределах каждой из групп в зависимости от клинической динамики. При отсутствии противопоказаний ЭСТ является предпочтительной при неэффективности первого курса терапии. При неэффективности трех адекватных курсов терапии необходимо переходить к проведению противорезистентных мероприятий.

Продолженная терапия
Вопрос о длительности поддерживающей терапии антидепрессантом, использованным для купирующей терапии БД, остается дискуссионным. Результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований, проведенных в 90-е годы прошлого века, показали, что эффективность антидепрессантов по сравнению с литием при БД, в отличие от рекуррентной, не отличается от плацебо. Профилактическое же применение солей лития существенно снижало число последующих рецидивов при любом варианте течения заболевания. Считается, что отчасти это было связано с тем, что применявшиеся в те годы ТЦА чаще вызывали инверсию фазы и могли ускорять цикличность при БАР. Последние исследования с использованием нового поколения антидепрессантов подвергают сомнению эти взгляды. Так, L.L. Altshuler и соавт. (2001, 2003) на основании двух открытых исследований полагают, что прежние рекомендации как можно более быстрой отмены антидепрессантов во избежание инверсии фазы и развития мании должны быть пересмотрены. Первое из этих исследований было ретроспективным и основывалось на анализе историй болезни, во втором пациенты наблюдались проспективно. В обоих исследованиях пациенты либо продолжали приём антидепрессантов, либо они отменялись, как минимум, спустя 2 месяца стабильного состояния ремиссии, по усмотрению лечащего врача. В обоих исследованиях большее число рецидивов депрессии наблюдалось у тех, кому терапия была отменена (68 % – в ретроспективном и 71 % – в проспективном исследовании) по сравнению с больными, продолжавшими приём антидепрессанта (35 и 41 % соответственно). Более того, продолжительный приём антидепрессанта не приводил к увеличению частоты развития маний или гипоманий. В то же время эти заключения основываются на весьма небольшой выборке пациентов (15-20 % от общего числа включённых в исследование), так как большинство из них не преодолели барьер двухмесячного пребывания в ремиссии в связи с развитием рецидива депрессии или мании и были исключены из анализа.
Данные недавнего эпидемиологического исследования Фонда Стэнли, проведённые на большой когорте больных БАР в США, показывают, что частота развития инверсий фазы при продолжении в течение 1 года терапии БД современными антидепрессантами (бупропион, сертралин и венлафаксин) даже на фоне непрерывной нормотимической терапии остаётся высокой и с учётом гипоманиакальных состояний может достигать 35 % (R.M. Post и соавт., 2003]. Наибольшая частота инверсий в этом исследовании отмечалась при применении венлафаксина.
G.S. Sachs и соавт. (2000) предлагают у большинства пациентов продолжать приём антидепрессанта в комбинации с нормотимиком не менее 6-12 недель после купирования симптоматики. Если в анамнезе имели место БЦ, или настоящему эпизоду депрессии непосредственно предшествовало маниакальное состояние, рекомендуется отменять антидепрессанты как можно раньше – на второй неделе после достижения клинической ремиссии. При всех обстоятельствах желательно проводить постепенное снижение дозы (25-33 % каждые 2-4 дня). В случае рецидива депрессии в период снижения дозы или сразу после отмены антидепрессанта рекомендуется возобновление схемы купирующей терапии.
Несмотря на необходимость ограничения периода использования антидепрессантов, для больных с частыми рецидивами, развивающимися вследствие их отмены, они могут быть рекомендованы на длительный срок в сочетании с нормотимиками как часть программы профилактической терапии. Приблизительно 20 % больных БАР нуждаются в поддерживающей терапии антидепрессантами.
Во всех случаях при лечении БД следует избегать длительного назначения трициклических антидепрессантов и классических нейролептиков.

Оценка эффективности лечения
Критерием эффективности купирующей терапии БД является достижение ремиссии (эутимного периода). При этом крайне важным является контроль инверсии фазы, т. е. отсутствие признаков гипомании. В частности, терапия считается эффективной, если при оценке по шкале HAM-D суммарный балл не выше 7, по шкале MADRS – не выше 12 и по шкале YMRS – нет признаков маниакальной симптоматики.

t-pacient.ru