Клозапин шизофрения

Средство от шизофрении признали особо опасным

Сильнодействующий психотропный препарат, которым лечат шизофрению и маниакально-депрессивный психоз, попадет под особый контроль наркополицейских

18.07.2013 в 20:52, просмотров: 6126

Как рассказал «МК» источник в ФСКН, в ближайшее время препарат клозапин будет внесен в список сильнодействующих и ядовитых веществ. Этот препарат активно используется в криминальных целях. В сочетании с алкоголем он дает поистине адскую смесь.

Чаще всего преступники подмешивают зеленовато-желтый порошок в водку и опаивают им человека на вокзале, а когда тот заснет, грабят. После такого коктейля мало кому удается проснуться. Причем не всегда можно точно установить, из-за чего умер человек. Порой такая смерть выглядит как сердечная недостаточность или переохлаждение. За последние два года только по Москве было проведено 68 прокурорских проверок в связи с отравлениями клозапином и возбуждено 32 уголовных дела по статьям УК 111 ч. 4 (причинение тяжких телесных повреждений, повлекших смерть) и 162 (разбой с причинением тяжкого вреда здоровью). В целом по стране цифры смертности из-за клозапина катастрофические: преступники используют его едва ли не чаще, чем клофелин.

Клозапин стоит на строгом медицинском учете и должен продаваться в аптеках только по рецепту. Однако, судя по всему, далеко не всегда фармацевтические конторы следуют требованиям Минздрава. В ФСКН отмечают, что для преступника достать препарат «из-под полы» не составляет труда. Но сейчас привлечь к уголовной ответственности фармацевтов за это нельзя. С включением клозапина в список сильнодействующих и ядовитых веществ его продажа будет под пристальным вниманием наркополицейских. Для нечистых на руку фармацевтов это нововведение грозит тюремными сроками. А вот пациентам опасаться нечего, говорят в Минздраве. По легальным рецептам лечащих врачей клозапин будут отпускать так же, как и сейчас.

МЕЖДУ ТЕМ

Продавать пациентам препараты, содержащие кодеин, смогут даже сами врачи прямо на приеме. Однако речь идет о средствах, содержащих малые количества наркотических средств. Перечень последних дополнен фенобарбиталом и хлордиазепоксидом. Это значит, что лекарства, содержащие их в малых дозах, до 20 мг (а это корвалол и валокордин), можно будет приобрести по рецептам. Новый документ разрешает отпускать комбинированные лекарственные препараты (в частности, содержащие кодеин) не только аптекам, но и индивидуальным предпринимателям. Напомним, что статус ИП есть у некоторых докторов.

www.mk.ru

В 1959 г. был синтезирован один из первых препаратов нового поколения психотропных средств — клозапин (клозарин, лепонекс, азалептин), впоследствии открывший путь для синтеза атипичных антипсихотиков.

На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. А уже в 1975 г. в Финляндии были зарегистрированы восемь смертельных случаев среди пациентов, принимавших клозапин. Смерть наступила из-за инфекционных осложнений, которые возникли вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза.

В конце 70-х годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение, что при лечении шизофрении все-таки клозапин обладает самой высокой эффективностью. А когда в США в 1990 г. после многоцентрового исследования клозапина был получен положительный результат, препарат вновь вернулся на фармацевтический рынок.

Химическая группа: дибензодиазепин.

Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг.

Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в 1-4 часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.

Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют 300-600 мг, максимальная — 900 мг. При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата — 12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более 3-6 мг на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — 10-100 мг в день.

В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.

Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в 30-50% случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения. Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.

Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были гораздо менее опасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.

Показания к терапии шизофрении клозапином:

Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве.

Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.

На практике препарат подтвердил свою результативность при лечении как шизофрении, так и шизоаффективных расстройств.

Как правило, большинство пациентов отвечают на терапию клозапином уже в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после 3-4 месяцев лечения. Если в течение 4-6 месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.

Принцип действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).

Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.

Препарат также блокирует деполяризацию А10-дофаминовых нейронов. Это согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка с-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. Галоперидол в отличие от клозапина активирует экспрессию белка с-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящимися к группе А9, расположенными в дорсальном стриатуме.

Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина 80-90% рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.

В эксперименте клозапин не служит причиной возникновения каталепсии, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не поднимает уровень пролактина в сыворотке крови.

Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат может быть использован и для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.

Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая может сформироваться уже в первые 4-18 недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).

Побочные эффекты клозапина:

  • нарушение процесса кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз);
  • неврологические расстройства (эпилептиформные припадки — 1-2%, миоклонические тики, атонические пароксизмы);
  • сонливость, особенно у пожилых пациентов;
  • гастроэнтерологические расстройства (запоры, усиленное слюноотделение, особенно в ночное время);
  • сердечно-сосудистые расстройства (ортостатическая гипотензия на начальном и гипертензия на поздних этапах терапии, тахикардия, миокардит, эмболия легочных артерий) Нарушение аккомодации (циклоплегия);
  • метаболические нарушения (нарушение углеводного и жирового обмена, последнего за счет антагонизма к Н1 и 5НТ2С-рецепторам);
  • ночной энурез.

При лечении клозапином нейтропения регистрируется у 1-3% больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.

С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у 0,38-1% больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.

Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, схожие с клозапином, по влиянию на процесс кроветворения, например, карбамазепин.

Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых нейтропения была зафиксирована еще до начала лечения. Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.

Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, вследствие чего высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.

Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.

В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены необходим еженедельный контроль за состоянием крови больного, на предмет изменения количества лейкоцитов. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.

В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов.

При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случаях возможно возникновение психоза (холинергический эффект).

При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (необходимо избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.

К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.

Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. Поэтому, возможно возникновение миокардита уже в начале, т.е. в первые недели лечения Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.

Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.

В настоящее время клозапин назначается достаточно редко, в связи с наличием множества серьезных побочных эффектов. Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания.

Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами

xn--e1adccyeo5a6a8e.net

Актуальность: Шизофрения – тяжелое психическое заболевание, затрагивающее процессы мышления и восприятия. Люди, страдающие шизофренией, часто подвержены серьезным нарушениям речи, эмоциональных процессов, поведения и самосознания. В лечении шизофрении полезными могут оказаться антипсихотические средства; однако, прием антипсихотических средств может сопровождаться неприятными эффектами. Клозапин – антипсихотическое средство, которое помогает в лечении шизофрении, особенно в случае неэффективности других лекарств. Однако, остается неясным, какая доза клозапина наиболее эффективна и при этом вызывает минимум побочных эффектов. В обзоре изучены эффекты клозапина в 4 различных дозировках (высокая, стандартная, низкая и очень низкая дозы).

Поиск: Электронный поиск рандомизированных исследований, в которых участники, страдающие шизофренией, получали различные дозы клозапина, проводился в августе 2011 года, а затем повторно 8 декабря 2016 года.

Результаты: Мы нашли 5 исследований (с 452 участниками), соответствующих нашим критериям включения. В каждом из них сравнивали эффекты клозапина в очень низкой (до 149 мг/сут), низкой (150-300 мг/сут) и стандартной дозах (301-600 мг/сут). Ни в одном из исследований не изучали эффекты клозапина в дозах выше стандартной. Невозможно было найти различия между стандартной, низкой и очень низкой дозами в отношении изменений индекса массы тела (ИМТ) в краткосрочной перспективе. Однако, прибавка массы у получавших стандартную дозу была больше, чем у получавших низкую. Частота возникновения неблагоприятных побочных эффектов (среди которых – летаргия, повышенное слюноотделение и головокружение) при низкой дозе была меньшей, чем при стандартной.

Качество доказательств: Качество доказательств по основным исходам было низким или очень низким.

Выводы: Мы не нашли доказательств, которые могли бы помочь определить оптимальную дозу клозапина для пациентов, страдающих шизофренией. Особое внимание следует уделить балансу между преимуществами и недостатками различных доз (прибавкой массы и другими побочными эффектами). Общие показатели ИМТ были схожими между группами; однако, при приеме низких доз некоторые побочные эффекты были менее выражены. В целом, этот обзор подчеркивает проблему недостатка доказательств относительно того, какая доза клозапина является наиболее эффективной при минимуме побочных эффектов. Для ответа на этот вопрос необходимы крупные рандомизированные клинические испытания с надлежащим дизайном и представлением результатов. Эти испытания необходимы для оценки долгосрочных исходов и эффектов клозапина в дозах выше стандартной.

www.cochrane.org

Клозапин шизофрения

Rob W. Kerwin — профессор и руководитель отдела клинической нейрофармакологии Института психиатрии. Его научные интересы — изучение всех аспектов клинической психофармакологии антипсихотических препаратов. Anusha Bolonna — почетный научный работник института, научные интересы сосредоточены на генетике реакции на лекарственные препараты при шизофрении.

Частота новых случаев терапевтической резистентности при шизофрении (отсутствие терапевтической реакции на лечение антипсихотическими препаратами) составляет около 20%. К факторам, которые могут усугублять ее, относятся несоблюдение лечебного режима (неподатливость), сопутствующие заболевания и побочные эффекты лекарственных препаратов. Национальный институт высококачественной клинической практики (NICE) рекомендует применять клозапин при шизофрении, резистентной к другому атипичному антипсихотическому препарату. В этой статье основное внимание уделяется пациентам, резистентным и к клозапину, принимавшемуся в адекватных дозах в течение достаточного времени. Переход от лечения клозапином к лечению атипичным препаратом, который ранее не назначался (например, оланзапин, рисперидон, кветиапин), мог бы принести пользу при частичной резистентности к лечению. В более трудных случаях добавление к клозапину бензамидов (сульпирид, амисульприд) и противоэпилептических препаратов (ламотрижин) дает некоторый положительный результат. При экстремальной терапевтической резистентности рекомендуется комбинировать лучше всего зарекомендовавший у конкретного больного препарат с психосоциальными методами терапии.

Это первая из двух статей в этом номере в серии, предложенной в редакционной статье Robin McCreadie “Шизофрения пересмотренная” (McCreadie, 2004). Во второй статье Connolly и Kelly (2005) обсуждают проблемы соматического здоровья и образа жизни пациентов. В более ранних работах рассматривались такие вопросы, как влияние средовых факторов (Leask, 2004), реализация методических рекомендаций NICE по проблемам шизофрении (Rowlands, 2004), недостаточность когнитивного функционирования при первом приступе шизофрении (Gopal & Variend, 2005) и раннее вмешательство при психозе (Singh & Fisher, 2005).

В общем всех больных шизофренией можно считать терапевтически резистентными, поскольку полная ремиссия при этом заболевании нетипична. Чтобы разработать специальные алгоритмы лечения пациентов, которых труднее лечить, необходимо сформулировать определение терапевтической резистентности. Kane (1996) уточнил следующие критерии терапевтической резистентности:

· доступные лекарственные препараты и другие методы лечения не приносят никакой пользы в облегчении симптомов-мишеней шизофрении (не только продуктивных и негативных, но и дезорганизованного или насильственного / агрессивного поведения, расстройства мышления и суицидальных мыслей);

· появление неприятных побочных эффектов лекарственного препарата;

· несоблюдение назначенной врачом схемы лечения;

· наличие сопутствующих расстройств, например злоупотребления психоактивными веществами;

· отсутствие текущего улучшения и развитие рецидива несмотря на предположительно адекватные дозы антипсихотических препаратов.

Кроме того, к произвольно определенным критериям относится отсутствие терапевтической реакции минимум на два нейролептических препарата в дозах, эквивалентных 600 мг хлорпромазина в день в течение более четырех недель (Juarez-Reyes et al, 1995). В клиническом испытании и в условиях проверки чаще всего используются критерии, принятые Kane и коллегами (1988) для своего продуктивного испытания эффективности клозапина в сравнении с хлорпромазином в лечении рефрактерной шизофрении. В этом испытании пациентов считали устойчивыми к лечению в том случае, если:

1) у них не было улучшения после трех курсов лечения нейролептиками (двух или нескольких разных химических классов) в предшествующие пять лет в дозе, эквивалентной 1000 мг хлорпромазина в день в течение шести недель;

2) не отмечалось эпизодов хорошего функционирования в предшествующие пять лет.

Используя эти критерии, Kane и коллеги установили, что частота новых случаев терапевтически резистентной шизофрении составляет 20%.

Лечение шизофрении клозапином

Эта статья в основном сосредоточена на фармакологических методах лечения, направленных на преодоление терапевтической резистентности. Однако начиная лечение клозапином, следует придерживаться нескольких базовых принципов: оценивать несоблюдение схемы лечения, удостовериться в правильности диагноза, учитывать органические нарушения и сопутствующие расстройства (Morrison, 1996).

Во многих обзорах и метаанализах получены последовательные данные о том, что клозапин является превосходным препаратом для лечения шизофрении (Kane, 1992; Meltzer, 1992; Brambilla et al, 2002; Iqbal et al, 2003). В этих обзорах впервые отмечается высокая эффективность клозапина, но основными считаются публикации, в которых описано испытание, подтвердившее его эффективность при терапевтически резистентной шизофрении (Kane et al, 1988), и метаанализ результатов рандомизированных контролируемых испытаний клозапина (Wahlbeck et al, 1999).

Еще одним полезным практическим руководством о пользе препарата при терапевтически резистентной шизофрении служит обзор, подготовленный Pantelis и Lambert (2003). Авторы полагают, что терапевтическая резистентность связана с наличием симптомов, отражающих патологию в нескольких сферах (табл. 1), и предлагают трехстадийный алгоритм лечения лекарственными препаратами не полностью вылечившихся пациентов (терапевтически резистентных) (рис. 1).

Таблица 1. Симптомы шизофрении, являющиеся мишенями антипсихотических препаратов (по Pantelis & Lambert, 2003)

АППП – антипсихотический препарат первого поколения; АПВП – антипсихотический препарат второго поколения; > – более эффективен, чем…; і – так же эффективен или более эффективен, чем…

Лечение пациентов, резистентных к клозапину

Наиболее исчерпывающий обзор на эту тему был опубликован Barnes и соавторами (1996). Базовые факторы резистентности к клозапину, выдвинутые на первый план в этом обзоре, включают сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами, нарушение схемы приема препаратов, недостаточную продолжительность лечения и(или) неадекватную дозировку. Как отмечают Barnes и соавторы, два из этих факторов заслуживают дополнительного объяснения.

Первый фактор — недостаточная продолжительность лечения. Обычно у части пациентов терапевтическая реакция на клозапин запаздывает (Meltzer, 1992). Meltzer пришел к заключению, что 30% пациентов будут реагировать на лечение к шестой неделе, еще 20% — через три месяца и еще 10–20% — через шесть месяцев. Поэтому, по-видимому, целесообразно проводить лечение только клозапином в течение шести месяцев. Остается 30% пациентов, в отношении которых необходимо принимать решение, продолжать ли лечение клозапином, рассмотреть варианты добавления других лекарственных средств или прекратить лечение этим препаратом.

Второй фактор — неадекватная дозировка. Определение дозы клозапина может оказаться сравнительно сложной проблемой. В частности, отсутствует значимая связь между концентрацией клозапина в сыворотке крови и клинической реакцией. Тем не менее в литературе достигнут консенсус относительно того, что прежде чем считать, что у пациента отсутствует терапевтическая реакция на клозапин, следует добиваться его концентрации около 350–450 нг/мл (Perry et al, 1991; Potkin et al, 1994).

Клозапин также подвергается существенному распаду при участии системы ферментов цитохрома Р450 (CYP) (Aitchison et al, 2000). Существуют многочисленные варианты кодирования генов, отвечающих за группу ферментов CYP, что приводит к сложным комбинациям генов внутри общей популяции и к разной реакции на препараты, которые преобразуются этими ферментами (Ma et al, 2004). † Следовательно, в клинической практике пациенты могут быть очень подвержены побочным эффектам, если доза лекарственного препарата явно ниже порога, необходимого для достижения благоприятного клинического эффекта.

Добавление препаратов к клозапину

При лечении больных шизофренией, резистентной к клозапину, часто назначают специальные препараты-“усилители”, которые подходят для дополнительной терапии. Клозапин относится к поливалентным препаратам, но он не обладает высокомощным свойством блокировать дофаминовые рецепторы (Kerwin & Osborne, 2000). В этой связи возник интерес к использованию бензамидов как вспомогательных “усилителей” с выраженным свойством избирательно блокировать дофаминовые рецепторы (Kerwin, 2000). Документально хорошо обоснованы методы добавления сульпирида. Авторы одного исследования, в котором оценивалась эффективность добавления этого препарата у 28 пациентов с частичной терапевтической реакцией на клозапин (Shilon et al, 1997), отметили снижение разных клинических показателей (по Краткой психиатрической оценочной шкале и Шкале для оценки позитивных симптомов) в среднем на 40–50%.

Несколько групп повторили это исследование с амисульпридом, родственным препаратом сульпирида, еще более избирательно действующим на D 2 -рецепторы дофамина. Zink и коллеги (2004) в анализе серии отдельных клинических случаев показали, что после комбинированного лечения клозапином и амисульпридом ранее резистентные симптомы шизофрении редуцировались. Кроме того, наша группа провела открытое испытание эффективности добавления к клозапину амисульприда при долгосрочном (52 недели) изучении. Существенное улучшение наблюдалось у половины пациентов, при этом дополнительных побочных эффектов не отмечалось. Более того, в этом исследовании проверялась концентрация в плазме крови, чтобы определить, не был ли это эффект фармакокинетического взаимодействия. Концентрация клозапина не изменялась в течение всего периода испытания, что свидетельствует о фармакодинамическом взаимодействии (Munro et al, 2004).

† Фармакокинетика лечения клозапином обсуждалась в предыдущем выпуске Advances in Psychiatric Treatment: см. Tsapakis et al (2004).

Добавление противоэпилептических препаратов

Гипотеза о шизофрении как о гиперфункции глутамата вызвала интерес к роли ингибиторов высвобождения глутамата как “усилителей” клозапина. В исследовании с участием 26 пациентов с терапевтически резистентной шизофренией, принимающих ламотрижин (17) или топиримат (9) в дополнение к их текущему лечению антипсихотическим препаратом (ряд антипсихотических препаратов), значимое улучшение наблюдалось, когда ламотрижин добавляли к рисперидону, галоперидолу, оланзапину или к флупентиксолу. Однако у пациентов, принимающих топиримат в дополнение к клозапину, галоперидолу, оланзапину или к флупентиксолу, существенного эффекта не наблюдалось (Dursun & Deakin, 2001). Терапевтические эффекты при добавлении ламотрижина также оценивались в строгом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 34 больных шизофренией с резистентностью к клозапину (Tiihonen et al, 2003). В этом 14-недельном исследовании лечение ламотрижином существенно редуцировало продуктивную психопатологическую симптоматику, но не влияло на негативные симптомы. По мнению авторов, впервые подтвердилась эффективность недофаминового антагониста при шизофрении, что свидетельствует в пользу гипотезы о происхождении продуктивной психопатологической симптоматики при шизофрении вследствие гиперглутаматной нейропередачи.

Эффективны ли другие (в отдельности или в комбинации) атипичные антипсихотические препараты?

Перед регистрацией других атипичных антипсихотических препаратов их эффективность при терапевтически резистентной шизофрении в испытаниях не проверялась. Однако с этой целью было проведено несколько испытаний IV стадии.

Самое раннее исследование, в котором проверялось предположение о пользе рисперидона в лечении терапевтически резистентной шизофрении, провели Bondolfi и коллеги (1998). Восьминедельное испытание рисперидона и клозапина показало, что эффективность обоих лекарственных препаратов можно считать сопоставимой. Однако это исследование подвергали критике за быстрый подбор дозы, поскольку схема приема препарата определялась в течение одной недели, что могло вызывать непереносимость клозапина и, следовательно, необходимость назначать клозапин в субоптимальных дозах. В дальнейшем Wahlbeck и коллеги (2000) провели десятинедельное открытое испытание рисперидона в сравнении с клозапином, используя 20%-е снижение показателя Шкалы позитивных и негативных симптомов как признак клинического улучшения. Анализ данных об индивидах в соответствии с намерением провести лечение не выявил значимых различий между двумя группами, но при этом выбыло очень большое количество тех, кто получал клозапин (пять участников из десяти), что серьезно снизило мощность исследования. До настоящего времени не проведено ни одного крупного рандомизированного убедительного испытания эффективности рисперидона в сравнении с клозапином, которое имело бы достаточную мощность, чтобы выявить различие между этими двумя лекарственными препаратами.

Наиболее информативным, по-видимому, можно считать исследование по оценке эффективности оланзапина в лечении терапевтически резистентной шизофрении, проведенное Conley и коллегами (1998). В нем воспроизведена методология исследования клозапина, проводившегося Kane и коллегами (1988), однако был сделан вывод, что при терапевтической резистентности оланзапин не эффективнее хлорпромазина. Результаты дополнительных исследований, в которых оланзапин назначали после неэффективного лечения другими антипсихотическими препаратами (исследование по изучению целесообразности перехода к другим препаратам), оказались неутешительными. Однако в одном исследовании (Lindenmayer et al, 2002), хотя и показавшем, что оланзапин был неэффективен как препарат для замены при общей психопатологической симптоматике, все же наблюдалось редуцирование симптомов, связанных с когнитивным функционированием. В следующем исследовании, в котором определялась целесообразность перехода к другому препарату, Conley и коллеги (1999) провели восьминедельное открытое и двойное слепое испытания, в которых оланзапин назначали 44 пациентам, оказавшимся резистентными к этому препарату (в дальнейшем их лечили клозапином). Только 5% пациентов реагировали на оланзапин и из оставшихся пациентов, которых перевели на клозапин, 41% реагировали на последний. Авторы пришли к выводу, что отсутствие терапевтической реакции на оланзапин не является прогностическим признаком отсутствия реакции на клозапин. Результаты некоторых открытых исследований (например, Dursun et al, 1999) свидетельствуют о том, что, возможно, при терапевтически резистентной шизофрении оланзапин лучше всего назначать в более высоких дозах.

Сравнительно мало опубликовано информации о контролируемых испытаниях кветиапина в сравнении с клозапином у терапевтически резистентных пациентов, но результаты некоторых небольших испытаний и сообщения об отдельных клинических случаях свидетельствуют о его пользе при терапевтической резистентности (например, Fabre et al, 1995; Brooks, 2001).

Комбинация атипичных антипсихотических препаратов (но не с клозапином)

При завершении алгоритма, приведенного на рис. 1, многие врачи пробуют применить специальную комбинацию атипичных антипсихотических препаратов для лечения пациентов, у которых клозапин оказался неэффективным. В эту комбинацию обычно входят оланзапин и рисперидон. Для такого метода получена ограниченная база данных. Большинство публикаций на эту тему — описания отдельных клинических случаев и, по-видимому, очень много неопубликованных случаев, в которых этот метод применялся в клинической практике. Тем не менее Lerner и соавторы (2004) пытались подготовить обзор этой ограниченной литературы. Они обнаружили мало данных, помимо описания единичных случаев, подтверждающих, что добавление к клозапину других атипичных антипсихотических препаратов приносит какую-либо пользу. После исключения пациентов, лечившихся клозапином в комбинации с другим атипичным антипсихотическим препаратом, остается очень небольшая база данных, которую используют. Однако Lerner и коллеги пришли к выводу, что необходимо проводить дополнительные контролируемые исследования, поскольку нельзя исключить некоторую пользу таких комбинаций.

Хотя оланзапин и рисперидон, вероятно, являются наиболее эффективными антипсихотическими препаратами у пациентов с частичной резистентностью, в настоящее время в отношении роли клозапина при более высокой степени выраженности терапевтической резистентности возникает очень мало разногласий. Действительно, в методических рекомендациях NICE 2002 года по шизофрении настойчиво рекомендуется применять клозапин шире и на более раннем этапе, при этом указывается, что прежде чем перейти к клозапину, следует провести лечение только одним атипичным антипсихотическим препаратом.

В настоящее время многие врачи больше озабочены тем, как лечить больных шизофренией, резистентной к клозапину. Этой проблеме и посвящен наш краткий обзор. Получены обоснованные данные для того, чтобы считать метод добавления сульпирида, амисульприда и ламотрижина полезным при терапевтической резистентности, но нет указаний на то, какую пользу от этого метода получит пациент. С теми немногими пациентами, у которых заболевание остается упорно резистентным к любому типу фармакологического лечения, вероятно, следует поступать следующим образом: необходимо тщательно изучить анамнез, выяснить самый эффективный курс лечения в прошлом и возобновить его наряду с психосоциальными вмешательствами.

Aitchison, K. J., Jann, M. W., Zhao, J. H., et al (2000) Clozapine pharmacokinetics and pharmacodynamics studied with Cyp1A2-null mice. Journal of Psychopharmacology, 14, 353–359.

Barnes, T. R. E., McEvedy, C. J. B. & Nelson, H. E. (1996) Management of treatment resistant schizophrenia unresponsive to clozapine. British Journal of Psychiatry, 169 (suppl. 31), 31–40.

Bondolfi, G., Dufour, H., Patris, M., et al (1998) Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized double-blind study. The Risperidone Study Group. American Journal of Psychiatry, 155, 499–504.

Brambilla, P., Barale, F. & Caverzasi, E. (2002) Clozapine-treated subjects with treatment-resistant schizophrenia: a systematic review of experimental and observational studies. International Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 189–195.

Brooks, J. O. III (2001) Successful outcome using quetiapine in a case of treatment resistant schizophrenia with assaultive behaviour. Schizophrenia Research, 50, 133–134.

Conley, R. R., Tamminga, C. A., Bartko, J. J., et al (1998) Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 155, 914–920.

Conley, R. R., Tamminga, C. A., Kelly, D. L., et al (1999) Treatment-resistant schizophrenic patients respond to clozapine after olanzapine non-response. Biological Psychiatry, 46, 73–77.

Connolly, M. & Kelly, C. (2005) Lifestyle and physical health of people with schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 125–132.

Dursun, S. M. & Deakin, J. F. (2001) Augmenting antipsychotic treatment with lamotrigine or topiramate in patients with treatment-resistant schizophrenia: a naturalistic case-series outcome study. Journal of Psychopharmacology, 15, 297–301.

Dursun, S. M., Gardner, D. M., Bird, D. C., et al (1999) Olanzapine for patients with treatment-resistant schizophrenia: a naturalistic case-series outcome study. Canadian Journal of Psychiatry, 44, 701–704.

Fabre, L. F., Arvanitis, J., Pultz, V. M., et al (1995) ICI 204–636 a novel atypical antipsychotic: early indications of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic schizophrenia. Clinical Therapeutics, 17, 366–378.

Gopal, Y. V. & Variend, H. (2005) First-episode schizophrenia: review of cognitive deficits and cognitive remediation. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 38–44.

Iqbal, M. M., Rahman, A., Husain, Z., et al (2003) Clozapine: a clinical review of adverse effects and management. Annals of Clinical Psychiatry, 15, 33–48.

Juarez-Reyes, M. G., Shumway, M., Battle, C., et al (1995) Effects of stringent criteria on eligibility for clozapine among public mental health clients. Psychiatric Services, 46, 801–806.

Kane, J. M. (1992) Clinical efficacy of clozapine in treatment refractory schizophrenia: an overview. British Journal of Psychiatry, 160 (suppl. 17), 41–45.

Kane, J. M. (1996) Factors which make patients difficult to treat. British Journal of Psychiatry, 169 (suppl. 31), 10–14.

Kane, J., Honigfeld, G., Singer, J., et al (1988) Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Archives of General Psychiatry, 45, 789–796.

Kerwin, R. W. (2000) From pharmacological profiles to clinical outcomes. International Journal of Clinical Psychopharmacology, 15, S1–S4.

Kerwin, R. W. & Osborne, S. (2000) Antipsychotic drugs. Medicine, 28, 23–25.

Leask, S. J. (2004) Environmental influences in schizophrenia: the known and the unknown. Advances in Psychiatric Treatment, 10, 323–330.

Lerner, V., Libov, I., Kotler, M., et al (2004) Combination of “atypical” antipsychotic medication in the management of treatment-resistant schizophrenia and schizoaffective disorder. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 28, 89–98.

Lindenmayer, J. P., Czobor, P. & Volavka, J. (2002) Olanzapine in refractory schizophrenia after failure of typical or atypical antipsychotic treatment: an open-label switch study. Journal of Clinical Psychiatry, 63, 931–935.

Ma, J. D., Nafziger, A. N. & Bertino, J. S. Jr. (2004) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes and the effect on interindividual, pharmacokinetic variability in extensive metabolizers. Journal of Clinical Pharmacology, 44, 447–456.

McCreadie, R. G. (2004) Editorial: Schizophrenia revisited. Advances in Psychiatric Treatment, 10, 321–322.

Meltzer, H. Y. (1992) Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Schizophrenia Bulletin, 18, 515–542.

Morrison, D. P. (1996) Management of treatment refractory schizophrenia. British Journal of Psychiatry, 169 (suppl. 31), 15–20.

Munro, J., Matthiasson, P., Osborne, S., et al (2004) Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-randomized study in patients with schizophrenia partially responsive to clozapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 110, 292–298.

National Institute for Clinical Excellence (2002) Clinical Guideline 1. Schizophrenia: Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Primary and Secondary Care. London: NICE.

Pantelis, C. & Lambert, T. J. (2003) Managing patients with “treatment-resistant” schizophrenia. Medical Journal of Australia, 178 (suppl.), S62–S66.

Perry, P. J., Miller, D., Arndt, S. V., et al (1991) Clozapine concentrations and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenic patients. American Journal of Psychiatry, 148, 231–235.

Potkin, S. G., Bera, R., Gulaskeram, B., et al (1994) Plasma clozapine concentrations predict clinical response in treatment-resistant schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry, 55 (suppl. B), 133–136.

Rowlands, P. (2004) The NICE schizophrenia guidelines: the challenge of implementation. Advances in Psychiatric Treatment, 10, 403–412.

Shiloh, R., Zemishlany, Z., Aizenberg, D., et al (1997) Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry, 171, 569–573.

Singh, S. P. & Fisher, H. L. (2005) Early intervention in psychosis: obstacles and opportunities. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 71–78.

Tiihonen, J., Hallikainen, T., Ryynanen, O. P., et al (2003) Lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia: a randomized placebo-controlled crossover trial. Biological Psychiatry, 54, 1241–1248.

Tsapakis, E., Basu, A. & Aitchison, K. J. (2004) Clinical relevance of discoveries in psychopharmacogenetics. Advances in Psychiatric Treatment, 10, 455–465.

Wahlbeck, K., Cheine, M., Essali, A., et al (1999) Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. American Journal of Psychiatry, 156, 990–999.

Wahlbeck, K., Cheine, M. & Tuisku, K. (2000) Risperidone versus clozapine in treatment-resistant schizophrenia: a randomized pilot study. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 24, 911–922.

Zink, M., Knopf, U., Henn, F. A., et al (2004) Combination of clozapine and amisulpride in treatment-resistant schizophrenia: case reports and review of the literature. Pharmacopsychiatry, 37, 26–31.

Вопросы с множественным выбором

1. Частота новых случаев терапевтически резистентной шизофрении составляет:

2. Наиболее распространенное категориальное определение терапевтической резистентности:

а) пролонгированная госпитализация;

б) менее чем 20%-е улучшение показателей, полученных по Краткой шкале для оценки психического состояния;

в) стойкие симптомы в течение более двух лет;

г) стойкие негативные симптомы;

д) стойкие когнитивные симптомы.

3. В определение терапевтической резистентности можно было бы также включить:

а) несоблюдение схемы лечения;

б) отсутствие текущего улучшения;

в) сопутствующее расстройство;

д) негативные симптомы.

4. Получены доказательства, свидетельствующие о том, что следующие лекарственные препараты являются “усилителями” клозапина:

5. При частичной терапевтической резистентности могут быть полезны следующие лекарственные препараты в отдельности или в комбинации:

а) галоперидол в низкой дозе;

г) рисперидон и оланзапин;

Ответы на вопросы с множественным выбором

www.psyobsor.org