Мелаксен и депрессия

Consilium Medicum №09 2013 — Перспективы применения мелатонина при депрессивных расстройствах (обзор литературы)

Актуальность и особенность обзора
Депрессивные расстройства (ДР) на сегодняшний день занимают в мировой популяции 4-ю позицию среди всех причин заболеваемости, инвалидизации и смертности и, согласно многочисленным данным, к 2020 г. выйдут на 2-е место, уступив лишь кардиальной патологии (ишемическая болезнь сердца) [H.Nan и соавт., 2012].
По некоторым данным, в каждый момент времени до 10% всего населения страдают депрессией, и до 45% людей хоть раз в жизни перенесли депрессивный эпизод (H.Gershenfeld и соавт., 2005). Несмотря на успехи современной психофармакотерапии, эффективность антидепрессантов все еще оставляет желать лучшего (I.Hickie, N.Rogers, 2011; Ю.В.Быков и соавт., 2013). Так, около 1/3 всех пациентов не реагируют на лечение первым назначенным антидепрессантом, причем вне зависимости от выбранного класса препарата (Г.Э.Мазо, Н.Г.Незнанов, 2012), другие же 1/3 больных дают лишь частичное улучшение при лечении антидепрессантами из разных классов (M.Baueretal, 2003). Как результат – только 20–30% больных с ДР выходят в полную ремиссию при назначении антидепрессантов 1-й линии выбора (А.С.Аведисова, 2011).
На фоне столь неутешительной статистики внимание исследователей в последнее время все чаще обращается в сторону альтернативных гипотез ДР и спектра фармакологических агентов, не обладающих прямым эффектом на моноаминергические процессы в головном мозге (Ю.В.Быков и соавт., 2013). В частности, уже достаточно давно развивается хронобиологическая модель ДР, в основе которой лежит гипотеза о десинхронизации циркадианных ритмов (ЦР) и нарушении секреции гормона пинеальной железы (эпифиза) мелатонина как причины депрессий (E.Lamont и соавт., 2007, 2010).

Хронобиологическая теория ДР
ЦР и депрессия. В последние десятилетия наблюдается растущий интерес к изучению взаимоотношений между ЦР и аффективными расстройствами (S.Naismith и соавт., 2012). В числе наиболее перспективных мишеней воздействия антидепрессантов уже давно рассматривают систему циркадианной регуляции биологических ритмов (С.В.Иванов, 2008). В пользу хронобиологической природы депрессий свидетельствуют 3 основные гипотезы (Э.Б.Арушанян, 2006):

  1. явная цикличность в клинической картине депрессии и наличие инсомнии;
  2. возможность успешного лечения депрессии хронобиологическими методами (депривация сна, светотерапия);
  3. существование хронобиотропной активности у многих классов антидепрессантов.

Прогресс в изучении фундаментальных связей между хронобиологией и аффективными расстройствами, а также в разработке новых препаратов, нацеленных на ЦР, изменил приоритеты в области аффектологии (I.Hickie, N.Rogers, 2011). Как было показано ранее, для аффективных расстройств по сравнению с другими формами психопатологии характерны ярко выраженная периодичность течения заболевания и признаки десинхроноза ЦР и других внутренних функций организма (Э.Б.Арушанян, В.А.Батурин, 1990). Имеются основания полагать, что нарушения сна и/или циркадианные нарушения могут быть причинно связаны с возникновением и течением аффективных расстройств (A.Harvey и соавт., 2006; K.Wulff и соавт., 2010). Кроме того, показана роль мелатонина в развитии психосоматических заболеваний, в том числе и на фоне ДР (Д.Б.Колесников и соавт., 2010).
В последние годы в научной литературе появилось описание так называемой двойной теории депрессии, согласно которому для возникновения депрессии необходимо наличие двух предпосылок: с одной стороны, внешних и внутренних нарушений в системе регуляции ЦР, с другой – нейробиологической уязвимости, в основном в виде снижения серотонинергической функции (С.Н.Стрельник, 2009).
Помимо нарушения выработки пинеального гормона мелатонина для аффективных нарушений характерен десинхроноз таких ЦР, как суточная динамика температуры тела, уровня кортизола, тиреотропного гормона, пролактина, гормона роста (Э.Б.Арушанян, В.А.Батурин, 1995; M.Zupancic, C.Guilleminault, 2006; V.De Los Reyes, C.Guilleminault, 2007; I.Hickie, N.Rogers, 2011). Кроме того, нарушения циркадианной ритмики лежат в основе многих соматических симптомов, которые присущи больным с ДР (I.Hickie и соавт., 2001).
Давно известно, что восстановление нормальной ритмики этих процессов приводит к купированию депрессивной симптоматики (E.Souetre и соавт., 2009). Такая тактика называется «хронобиологическая терапия». В последние годы появляется все больше литературы о безопасности и эффективности хронобиологических подходов в повседневной психиатрической практике, что дает основание рассматривать такие методики как терапию 1-й линии для больных с депрессиями (S.Dallaspezia, F.Benedetti, 2011).
Нарушения сна и депрессия. Нарушения фазовой структуры сна характерны для всех основных представителей ДР: большого ДР, сезонного аффективного расстройства и биполярного аффективного расстройства. Известно, что бессонница, будучи по своей сути внешним проявлением десинхронизации суточных (циркадианных) биоритмов, увеличивает риск начала депрессии, а длительные инсомнические нарушения (ИН) связаны с 40-кратным увеличением ее риска (G.Verster, 2009). Кроме того, бессонница увеличивает риск рецидива депрессии (К.Солдатос, Х.Толеритис, 2010). По данным этих авторов, бессонница может способствовать ухудшению ряда симптомов, например, таких как раздражительность и когнитивные нарушения. По другим источникам, от 40 до 95% пациентов с депрессией имеют ИН разной степени тяжести (A.Wade, 2009), а от депрессии страдают около 20% пациентов с ИН (К.Солдатос, Х.Толеритис, 2010). Депривация сна, которая, как известно, также дает хороший антидепрессивный эффект, может быть подходящей стратегией для лечения даже устойчивых форм депрессии (R.Howland, 2011).

Предпосылки для использования мелатонина в качестве антидепрессанта
Многими исследованиями доказана роль эпифиза в развитии депрессии и сезонных аффективных расстройств (О.Чистякова, 2005), а также нарушения выработки мелатонина при ДР (Я.А.Кочетков, 2007). Несмотря на то, что о месте мелатонинергической системы в развитии ДР на сегодняшний день известно уже достаточно много (A.Sumegi, C.Somoskovi, 2010; Catena-Dell’Osso и соавт., 2012), данные о роли самого мелатонина при ДР все еще достаточно противоречивы. Одной из причин этого может являться тот факт, что концентрация мелатонина в слюне или крови и его основного метаболита 6-сульфатомелатонина в моче имеет значительные колебания у депрессивных пациентов в острой фазе заболевания (V.Srinivasan и соавт., 2006).
Так, существует информация о синдроме низкой концентрации мелатонина при аффективных расстройствах (A.Lewy, R.Sack, 1988; B.Claustrat, 1992; K.Petrie и соавт., 1993; C.Pacchierotti и соавт., 2001; S.Malhotra и соавт., 2004), в том числе при депрессии (S.Naismith и соавт., 2012; S.Khaleghipour, 2012). Показано, что пик выработки мелатонина у депрессивных больных смещен на 3–5 ч утра в отличие от нормального 2-часового ночного пика у здоровых людей (R.Rubin и соавт., 1992). Помимо того, установлена корреляция между низкой ночной концентрацией мелатонина и баллами шкалы Гамильтона (E.Souetre и соавт., 1989).
Приводятся также прямо противоположные данные о том, что для депрессивных больных характерна именно высокая концентрация мелатонина в ночные и ранние утренние часы (A.Szymanska, 2001; M.Crasson и соавт., 2004; D.Kripke и соавт., 2011). Причем показано, что в определенные часы ночи (но не в течение всей ночи) концентрация мелатонина у больных с депрессией резко повышена по сравнению со здоровыми добровольцами (M.Lader, 2008). Было высказано мнение, что по содержанию мелатонина в плазме невозможно определить тяжесть ДР или факт нахождения пациента в ремиссии (A.Szymanska, 2001). Есть данные, что изменение ночной концентрации мелатонина у депрессивных пациентов происходит только при тяжелых формах депрессий (L.Carvalho и соавт., 2006). Попыткой примирить разные гипотезы можно считать предположение, что смещение фазы секреции мелатонина – одна из основных черт большого ДР, в то время как низкий уровень гормона характерен для обычной депрессии (В.К.Датиева и соавт., 2013).
С другой стороны, исследователями было показано, что вальпроевая кислота – мощный нормотимик, анксиолитик и антиманик – обладает способностью повышать количество и чувствительность MT1/MT2-мелатониновых рецепторов (L.Niles и соавт., 2012), и это может быть одним из механизмов ее нормотимической, антиманиакальной и анксиолитической активности.
Столь противоречивые результаты можно объяснить многими факторами, среди которых ведущими, очевидно, являются неоднородность обследуемого контингента (пациенты в депрессии) и различия в методических подходах (что конкретно измерялось: содержание мелатонина в плазме, его метаболитов в моче, слюне, когда, через какие промежутки времени и т.п.). Однако, без сомнения, учитывая живой интерес к этому нейрогормону, можно смело утверждать, что приведение всех фактов в единое соответствие – дело уже не столь далекого будущего.


Применение в неврологии

Помимо роли главного нормализатора (регулятора) суточных биоритмов, в клинической медицине известны и другие свойства мелатонина, в частности антиоксидантное, противовоспалительное, анальгетическое, анксиолитическое и нейропротекторное (M.Maldonado, 2009). Уникальность его свойств дополняют и выдающиеся фармакокинетические характеристики, например, быстрота и легкость проникновения через большинство биологических барьеров (особенно, через гематоэнцефалический), что в сочетании с липотропностью молекулы делает его неповторимым среди большинства прочих препаратов, активно применяемых в сфере психоневрологии.
В настоящее время к мелатонинергическим средствам относят целый ряд препаратов, среди которых – собственно мелатонин (в России присутствует как Мелаксен), агомелатин, мелатонин пролонгированного высвобождения (циркадин), рамелтеон и тасимелтеон. Следует упомянуть, однако, что последние два (рамелтеон и тасимелтеон) пока не зарегистрированы в РФ, агомелатин, будучи агонистом мелатониновых рецепторов, одновременно является и антагонистом серотониновых (5-HT2C) со всеми плюсами и минусами, вытекающими из этой комбинации, а широкое применение циркадина сильно ограничено его официальной инструкцией (краткосрочное назначение по рецепту только лицам старше 55 лет с диагнозом «первичная инсомния»). Вследствие такого положения, чтобы не утерять связь с рутинной практикой и многочисленным контингентом пациентов с депрессией, авторы данной публикации оставили за собой право сделать акцент именно на самом мелатонине (Мелаксене).
В настоящее время признано, что Мелаксен (мелатонин) в рекомендуемых производителем дозировках (1,5–6 мг/сут) является хорошим, физиологичным, эффективным и безопасным снотворным препаратом (В.К.Датиева и соавт., 2013). Известно, что мелатонин, назначенный в дозе 3–6 мг на ночь, приводит к физиологическому засыпанию. По образному выражению известного российского сомнолога Я.И.Левина, он «способствует открытию ворот сна». Показано также, что многие современные гипнотики, в частности залеплон, повышают ночную секрецию мелатонина (A.Morera и соавт., 2009).
В современной научной литературе также активно обсуждается снотворный эффект некоторых пищевых продуктов, содержащих мелатонин природного происхождения. Например, было показано, что во многих популярных сортах пива, вина наряду с алкоголем присутствует достаточное количество растительного мелатонина, предположительно и вызывающего при вечернем употреблении всем известный снотворный эффект (A.Molfino и соавт., 2009; M.Iriti и соавт., 2010). В качестве безопасного средства для борьбы с бессонницей растущим спросом у западных производителей пользуется и коровье молоко ночной или ранней утренней дойки (под названием «Nachtmilch»), содержащее в разы больше мелатонина, чем молоко обычной, дневной дойки (K.Peuhkuri и соавт., 2012).
Есть данные, что электросудорожная терапия (ЭСТ), используемая в лечении пациентов с депрессией, достоверно повышает концентрацию мелатонина в крови, что может служить одним из механизмов терапевтического эффекта ЭСТ и объяснять быструю, нередко с первых дней, нормализацию ЦР, купирование ИН и вегетативных нарушений в ходе курса ЭСТ (T.Chang и соавт., 2011). С другой стороны, у мелатонина возможно наличие антиконвульсивной активности (M.Banach и соавт., 2011), а назначение экзогенного мелатонина на ночь перед сном, понижая утренне-дневную секрецию мелатонина, способно снизить судорожный порог (подобно тому, как это делают светотерапия и депривация сна) и повысить эффективность ЭСТ (T.Chang и соавт., 2011).
Мелатонин как моноантидепрессант
Клинические данные о применении экзогенного мелатонина в качестве фармакологического агента с психотропным эффектом пока еще до конца не систематизированы. Если говорить о положительной точке зрения, то данных в его пользу все же большинство. Многими исследователями продемонстрирована эффективность мелатонина при депрессии (E.Sanchez-Barcel, 2010). Так, известно, что экзогенный мелатонин оказывает некоторые, подобные антидепрессантам, эффекты на моделях у животных (N.Rogers и соавт., 2003). Кроме того, ежедневное введение мелатонина компенсирует неблагоприятные эффекты хронического стресса у мышей (C.Kopp и соавт., 1999).
Что касается практических аспектов применения экзогенного мелатонина у депрессивных больных, то рекомендации относительно его терапевтических дозировок все еще достаточно размыты. Например, по некоторым данным, антидепрессивный эффект может быть достигнут при назначении сверхмалых доз мелатонина (0,25–0,3 мг/сут). По другим данным, мелатонин в дозе 6 мг/сут может быть полезным для лечения большого ДР, препарат в этом исследовании зарекомендовал себя как безопасный фармакологический агент и хорошо переносился (M.Serfaty, 2010). В другом исследовании Мелаксена 1,5 мг/сут в течение 2 нед снижали уровень депрессии (E.Arushanian и соавт., 2012). В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании было доказано, что экзогенный мелатонин в дозе 5 мг/сут может ослаблять депрессивную симптоматику (S.Rahman и соавт., 2010). В еще одной работе было показано, что 5–10 мг/сут мелатонина эффективны при депрессии, резистентной к традиционной терапии (E.Dalton и соавт., 2000). Клинические испытания применения мелатонина в сверхвысоких дозах (50–100 мг/сут) также давали положительные результаты (D.Cardinali и соавт., 2012).
В отечественных исследованиях последних лет Мелаксен изучался как препарат, восстанавливающий цикл «сон–бодрствование» при разных патологических состояниях, его нарушающих, т.е приводящих к хроническому десинхронозу. Наряду с этим основным регулирующим эффектом параллельно исследовалось и антидепрессивное действие препарата. Было обнаружено, что у пациентов с болезнью Паркинсона Мелаксен в дозе 3 мг/сут оказывает положительное влияние на уровень тревоги и депрессии (Н.В.Федорова и соавт., 2012; И.В.Литвиненко и соавт., 2012). Российское многоцентровое исследование Мелаксена (3 мг/сут), проведенное среди более 2 тыс. пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, также установило выраженный антидепрессивный и противотревожный эффекты уже через 2 нед его регулярного приема (М.Г.Полуэктов и соавт., 2012).
Применительно к нашей стране весьма актуальны данные о результатах применения Мелаксена у пациентов с алкогольной зависимостью, особенно при коррекции ИН (Ю.В.Быков, 2005; Ю.В.Быков, В.А.Батурин, 2004, 2005). Помимо нормализации ночного сна было выявлено достоверное антидепрессивное и анксиолитическое действие Мелаксена в дозах 3 и 6 мг/сут уже начиная со 2-й недели приема (О.Ф.Ерышев и соавт., 2013). Оценивая эти результаты, следует обязательно принимать во внимание и соматическую составляющую указанных патологий: исследуемый контингент, помимо депрессивных нарушений, имел выраженные физиологические отклонения, при которых назначение классических антидепрессантов было не всегда возможным, и Мелаксен показал себя с наилучшей стороны в плане высокой безопасности и благоприятных лекарственных взаимодействий.
Чтобы сохранить максимальную объективность, приведем и работы, демонстрирующие неудовлетворительную оценку мелатонина в качестве антидепрессанта. Так, есть сообщения, что мелатонин неэффективен при лечении депрессии (J.Carman и соавт., 1976; E.Dalton, 2000; V.Srinivasan и соавт., 2006; К.Солдатос, Х.Толеритис, 2008). В другом исследовании 10 мг/сут мелатонина в течение 12 нед не показали эффективности в отношении депрессивной симптоматики и коррекции нарушения сна у пациентов с биполярным расстройством (E.Leibenluft и соавт., 1997). По данным некоторых авторов, мелатонин даже утяжеляет проявления депрессии (J.Carman, 1976).
Тем не менее, несмотря на противоречия, общее клиническое впечатление от использования мелатонина в качестве антидепрессанта можно признать позитивным: число работ, указывающих на положительный эффект, в последние годы резко возросло.


Мелатонин как потенцирующий агент (аугментатор)

Аугментацией, или потенцированием, называют сочетание какого-либо лекарственного препарата (в нашем случае антидепрессанта) с другим препаратом или препаратами, не относящимися к тому же классу, но обладающими свойством усиливать (аугментировать, потенцировать) основное фармакологическое действие исследуемого препарата (Г.Э.Мазо, Г.Н.Незнанов, 2012; Ю.В.Быков и соавт., 2013). В то же время сочетание двух препаратов одного класса даже при различии механизмов их действия (например, сочетание двух антидепрессантов разных групп или сочетание опиоидного анальгетика с нестероидным противовоспалительным средством) принято называть сочетанной или комбинированной терапией, а не потенцированием или аугментацией. Сочетание лекарственных и нелекарственных методов воздействия (например, лекарств и светотерапии или депривации сна) принято называть мультимодальной комбинированной терапией.
Есть исследования, демонстрирующие, что длительное лечение классическими антидепрессантами изменяет в головном мозге соотношение MT1/MT2-рецепторов, поэтому дополнительное введение экзогенного мелатонина на фоне лечения антидепрессантами может повысить эффективность терапии (E.Hirsch-Rodriguez и соавт., 2007). Известно, что уровень мелатонина возрастает по ходу лечения антидепрессантами (C.Pacchierotti и соавт., 2001; L.Carvalho и соавт., 2009; В.К.Датиева и соавт., 2013). Поэтому неудивительно, что добавление к современным антидепрессантам хронобиологических препаратов, таких как мелатонин, может повысить эффективность терапии депрессии (E.Hirsch-Rodriguez и соавт., 2007; A.Wirz-Justice, 2009). Есть исследования, показывающие, что флувоксамин увеличивает секрецию мелатонина (S.Hartter и соавт., 2001). Другие авторы показали, что 5–10 мг/сут мелатонина в сочетании с флуоксетином дали положительный терапевтический эффект при назначении этой комбинации в течение 4 нед (O.Tzischinsky и соавт., 1992). Также мелатонин (6 мг/сут), назначенный на фоне лечения флуоксетином в течение 4 нед, купировал у больных инсомнию (O.Dolberg и соавт., 1998). Есть данные, что дезипрамин и мапротилин стимулируют синтез мелатонина за счет блокады обратного захвата норадреналина, что приводит к стимуляции адренорецепторов эпифиза (С.В.Иванов, 2008). А вот флуоксетин, наоборот, понижает концентрацию мелатонина в крови, что связывают с блокадой обратного захвата серотонина под воздействием этого антидепрессанта (С.В.Иванов, 2008). С другой стороны, флувоксамин повышает концентрацию мелатонина в крови в связи с тем, что мелатонин метаболизируется с участием изофермента цитохрома CYP450A2, который и блокирует флувоксамин (С.В.Иванов, 2008).
В одной работе комбинация 15 мг/сут буспирона и 3 мг/сут мелатонина показала хорошую антидепрессивную активность в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (M.Fava, 2012). Было высказано мнение, что эффективность антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может быть ниже у пожилых пациентов именно за счет снижения выработки мелатонина в старческом возрасте (D.Graham, A.McLachlan, 2001; T.Kakiuchi и соавт., 2001). Но, по другим данным, у пожилых пациентов связь между выраженностью ДР и секрецией мелатонина очень слаба (M.Lader, 2008).
Отмечено, что в некоторых случаях, когда мелатонин не давал эффекта в общепринятых дозах, оказывались эффективными высокие дозы – 30–100 мг/сут (C.Weberetal., 2013). Также можно найти указание на то, что сочетание мелатонина с L-триптофаном или 5-HTP (являющимися предшественниками как серотонина, так и мелатонина в биосинтезе), а также сочетание мелатонина с литием, увеличивающим биосинтез эндогенных серотонина и мелатонина, может оказаться более эффективным, чем применение мелатонина или 5-HTP/L-триптофана в отдельности (C.Weberetal, 2013).
Известно, что ДР нередко сопровождаются астенической симптоматикой, причем астения является одним из наиболее трудноустранимых состояний, сопутствующих депрессии, и часто сохраняется у пациентов в течение длительного времени даже после купирования таких симптомов, как подавленность, тоска, тревога (H.Akiskal, 1989). Известно также, что причинами длительного сохранения астенической симптоматики являются упорная хроническая бессонница или нарушения фазовой структуры и ритмики сна, десинхроноз ЦР, особенно у биполярных пациентов (L.Sylvia и соавт., 2012). Астенизирующее действие оказывает и хроническая гиперкортизолемия, нередко сохраняющаяся у пациентов и в состоянии ремиссии, о чем может свидетельствовать патологический дексаметазоновый тест (R.Mossner и соавт., 2007). Вынужденное недосыпание провоцирует проявление астенических симптомов и у многих здоровых лиц. Мелатонин, нормализуя сон, циркадианную ритмику и фазовую структуру сна и способствуя снижению суточной секреции кортиколиберина, адренокортикотропного гормона и кортизола, может помочь и с устранением остаточной астенической симптоматики.
Есть также данные и о том, что Мелаксен способен купировать астенический синдром не только депрессивного генеза. Так, в последнее десятилетие появились работы о положительном влиянии экзогенного мелатонина на астению как осложнение химиотерапии у больных с онкологической патологией (P.Lissoni, 2002; D.Seely и соавт., 2012).

Мелатонин как компонент мультимодальной комбинированной терапии
В ряде работ было показано, что сочетание приема 6 мг/сут экзогенного мелатонина перед сном с утренними сеансами светотерапии (10 тыс. люкс полного спектра в течение 30 мин) увеличивает эффективность терапии по сравнению с применением каждого из методов в отдельности (C.Weberetal., 2013). Также известно, что сочетание депривации сна с назначением экзогенного мелатонина перед сном в дни, свободные от депривации сна, эффективнее, чем раздельное применение этих двух методов (C.Weberetal, 2013). Теоретической предпосылкой для такого комбинирования является тот факт, что и мелатонин, и светотерапия, и депривация сна, активно воздействуя на ЦР организма, способствуют их нормализации. Известно, что светотерапия, действуя на эпифиз через оптикохиазмальный рефлекс, подавляет утренне-дневную секрецию мелатонина и устраняет дневную сонливость – частый спутник сезонного ДР. К тому же эффекту снижения утренне-дневной секреции мелатонина, нормализации сна и уменьшения дневной сонливости приводит и назначение экзогенного мелатонина перед сном. Сочетание же этих методов приводит к взаимному потенцированию эффекта.

Выводы

  1. Мелаксен (мелатонин), обладая широким терапевтическим диапазоном, хорошей переносимостью, низкой токсичностью и уникальным спектром фармакологической активности, сочетающим положительное хронобиотропное, снотворное, анксиолитическое, антидепрессивное, аналгезирующее, антистрессовое и нейропротекторное действие, представляет собой важное дополнение к терапевтическому арсеналу врача, занимающегося терапией ДР.
  2. По имеющимся данным, Мелаксен особенно эффективен при сезонных аффективных расстройствах, но может быть полезен и при депрессиях другой нозологической принадлежности. С учетом наличия у Мелаксена снотворной, анксиолитической и анальгетической активности он особенно показан при депрессиях, сопровождающихся выраженными ИН или сочетающихся с тревогой, мигренью и другими хроническими болевыми синдромами.
  3. Мелаксен способен потенцировать действие антидепрессантов, лития, L-триптофана или 5-HTP и хорошо сочетается с ними, а также может корректировать нередко возникающие при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина ИН.
  4. Назначение Мелаксена перед сном способно потенцировать как антидепрессивное, так и положительное хронобиотропное и вегетотропное действие ЭСТ и снизить судорожный порог за счет снижения утренней секреции мелатонина.
  5. Назначение Мелаксена перед сном рекомендуется сочетать с утренней светотерапией (10 тыс. люкс полного спектра в течение 30 мин) и/или с депривацией сна по графику, так как совместное применение этих методов взаимно усиливает их антидепрессивное и хронобиотропное действие.
  6. Имеющиеся данные позволяют авторам рекомендовать при ДР применение Мелаксена в дозе 3–6 мг/сут перед сном в сочетании с антидепрессантами и/или ЭСТ, депривацией сна, светотерапией. В некоторых случаях при отсутствии эффекта могут быть испробованы более высокие дозы (30 мг/сут и более).
  7. Мелаксен в дозе 3–6 мг/сут перед сном можно рекомендовать в качестве одного из средств устранения остаточной астенической симптоматики при депрессиях. Несомненными достоинствами препарата можно также признать его физиологичность и высокую безопасность, подтвержденные как многочисленными исследованиями, так и безрецептурным статусом отпуска в аптеках.
  8. Индекс лекарственного препарата:
    Мелатонин: Мелаксен® (Юнифарм Инк.)

    con-med.ru

    Мелатонин (Мелаксен) в неврологической практике

    Я.И.Левин
    ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

    XXI в. вполне уместно назвать веком мелатонина и мелатониномиметиков с учетом все возрастающей роли в современной медицине самого мелатонина и создания новых поколений гипнотиков и антидепрессантов, воздействующих на мелатониновые церебральные рецепторы.

    Мелатонин N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой индольное соединение и вырабатывается эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рис. 1.

    Рис. 1. Метаболизм мелатонина.

    Хорошо изучены основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT), контролирующего образование предшественника — N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидрокси-индол-О-метилтрансферазы (ГИОМТ), превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и резко снижается в светлую фазу суток — факт, впервые показанный R.Wurtman в 1960 г. Достаточно короткого светового импульса (силой 0,1-1 лк), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.

    Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности AANAT в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).

    Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что дофамин (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) — о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.

    На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значима длина фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима через несколько суток извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из-за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.

    Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в разных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стрессорганизующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.

    Рис. 2. Основные этапы биосинтеза мелатонина в эпифизе и нервные пути регуляции этого процесса (по Э.Б.Арушанян, 1991, с дополнениями).

    Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов, а также обладает протективными свойствами в отношении свободнорадикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат дигидрогеназа). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.

    Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.

    В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон-бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания, -представляется несомненной.

    Исходя из перечисленных биологических эффектов мелатонина, следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.

    Нарушения цикла «сон-бодрствование»

    Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 1970-е годы. Испытуемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина — от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее внутривенное введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний пероральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность II стадии медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность IV стадии и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.

    В серии исследований P.Lavie и соавт. (1994, 1995 г.) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность II стадии в последующем сне независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.

    В наших исследованиях (А.М.Вейн, Я.И.Левин и соавт. 1998-1999) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25-75 лет). Считали себя «совами» ½ испытуемых и ½ — «жаворонками». Жаловались на трудности засыпания 90% человек, на частые ночные пробуждения -70%, на поверхностный сон — 60%, на трудности засыпания после пробуждения среди ночи — 50%, на ранние утренние пробуждения — 65%. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и стресс, 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, как правило бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выражено — в ускорении засыпания. Это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, неоднократно ранее описанный в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; ее также оценили одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксен практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы — до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) было обнаружено, что эффективность Мелаксена одинакова в 2 группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон — «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более чем на 3 балла, 20 человек) — обнаружено, что во 2-й группе достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.

    Согласно гипотезе А.Борбели (Borbely) и соавт. (1988 г.), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого — парадоксального сна.

    В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови — с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов — выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека — так называемый «запретный период» («запретная зона» — forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящейся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.

    Однако возникает вопрос: связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонина этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних — нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY — «нейропептид тирозин» и SP — «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы, а если в вечерние — то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30-60 мин/сут. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла «активность-покой» на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридиональных перелетах или сменной работе.

    Инсульт

    Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются изменениями как его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором — либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «сон-бодрствование»). Нами (А.М.Вейн, Я.И.Левин, РЛ.Гасанов, 2000) проведено изучение действия ежевечернего перорального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые прошли клинико-неврологическое обследование. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта. С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэка), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). До и после 10-дневного приема препарата проводилась полисомнография c регистрацией электроэнцефалограммы, электроокулограммы и электромиограммы. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.

    У всех больных регистрировались расстройства сна разной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема Мелаксена у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 до 21 мин), представленности I стадии -дремоты (с 12 до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени II стадии — (с 32 до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель; чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности фазы быстрого сна (с 17 до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта-сна») изменялась незначительно (с 18 до 20%). Особенностью Мелаксена являлось также то, что при инверсии сна (3 пациента) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрствование». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставалась без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что, по-видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.

    Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает Мелаксен интересным для применения у больных с инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечения этих пациентов:

    1. Мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией.
    2. Мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом.
    3. Мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом.
    4. При врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда
    5. Изменения иммунного статуса при инсульте, возможно, связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина.
    6. Мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
    7. Хроническая церебральная сосудистая недостаточность

      Инсомния серьезным образом модифицирует и отягощает клинические проявления и течение хронической церебральной сосудистой недостаточности (ХЦСН) и требует специального лечения. С этой целью проведено российское многоцентровое (в 23 неврологических центрах) открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Мелаксен, содержащего 3 мг мелатонина.

      С помощью клинико-неврологических и анкетных (анкета балльной оценки субъективных характеристик сна; шкала сонливости — Epworth; анкета для скрининга синдрома апноэ во сне; госпитальная шкала тревоги и депрессии) методов и протокола нарушений сна (www.sleepmed.ru) обследованы 2063 пациента с ХЦСН и инсомнией [средний возраст пациентов — 55,7±9,0 года; женщины — 74,1% мужчины — 25,8%; продолжительность нарушений сна 49,7±56,2 мес (от 1 до 480 мес)] до, в процессе (14-й день) и после (28-й день) лечения Мелаксеном. Мелаксен назначался однократно за 40 мин до укладывания в постель в рамках стандартной комплексной терапии.

      Исследованные пациенты характеризовались низким баллом по анкете сна (14,4 балла, норма — более 21), повышенной дневной сонливостью (8,2 балла, норма -5 и менее), субклинически выраженными тревогой и депрессией (9,6 и 8,3 балла соответственно). На трудности поддержания сна жаловались 93,8% пациентов, раннее утреннее пробуждение — 86,5%, нарушенное засыпание — 80%, дневную сонливость — 70% и на полное отсутствие сна (по мнению больных) — 8%.

      На фоне лечения Мелаксеном уже во время 2-го визита суммарная балльная оценка субъективных характеристик сна возрастала на 36,6 и 57,7% по окончании лечения, составляя 22,7 балла. При этом уже ко 2-му визиту достоверно снижались баллы по шкалам дневной сонливости (6,4 балла), апноэ, тревоги (6,1) и депрессии (6,4). В конце лечения все перечисленные позитивные сдвиги усиливаются и нарастают. Все пациенты завершили курс терапии. Пациенты и врачи практически одинаково оценивали эффективность и безопасность препарата. Проведенное исследование демонстрирует эффективность Мелаксена для лечения нарушений сна по типу инсомнии у больных с ХЦСН в условиях амбулаторной и стационарной практики, он хорошо переносится и не создает проблем в комплексной терапии этих пациентов.

      Эпилепсия

      Достаточное количество исследований свидетельствует о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией, при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами.

      Исследование содержания мелатонина у взрослых больных эпилепсией с оценкой вечерней (за 1 ч до сна), ночной концентрации (утром) экскреции мелатонина у 54 больных фокальной симптоматической эпилепсией в возрасте от 21 до 47 лет показало, что эпилептические припадки провоцируют снижение концентрации мелатонина в организме. В отличие от здоровых субъектов пациенты обнаруживают также резкое усиление экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме недостаточность мелатонина может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате перекисного окисления липидов и снижения синтеза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом описанных антистрессовых и антиоксидантных возможностей мелатонина становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК-рецепторов.

      Паркинсонизм

      При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлены улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии.

      Болезнь Альцгеймера

      Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон-бодрствование». Нарушение чувствительности МТ1-типа мелатонинергических рецепторов, возможно, участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в центральной нервной системе при болезни Альцгеймера.

      Фибромиалгия

      Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную

      оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией (А.М.Вейн, Я.И.Левин, И.Г.Ханунов, 1998-2000). Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечались также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизился уровень боли и депрессия.

      Заключение

      С учетом описанного многообразия биологических эффектов мелатонина ясно, что далеко не все его возможности активно используются в современной неврологии и его перспективы представляются оптимистичными.

      Индекс лекарственных препаратов:
      Мелатонин: Мелаксен (ЮНИФАРМ, Инк.)

      Список использованной литературы

    8. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга. РМЖ. 2006; 9: 1657-63.
    9. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология. РМЖ. 2006; 23: 1657-63.
    10. Гасанов РЛ. Функционирование мозга в цикле «бодрствование-сон» у больных, перенесших мозговой инсульт. Ав-тореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000.
    11. Левин ЯИ. и др. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М., 2005.
    12. Левин ЯИ. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии. РМЖ. Человек и лекарство. 2005; 13 (7): 498-501.
    13. Левин Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга. РМЖ. Неврология и психиатрия. 2008; 26: 1732-4.
    14. Левин ЯИ. Нарушения сна. В кн: Национальное руководство по неврологии. Под ред. ЕИГусева, АНКоновалова, ВИ.Скворцовой,АБГехт. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с.548-65.
    15. Левин Я.И. Нейрофизиологические, нейрохимические, вегетативные и хронобиологические аспекты медицины сна. Рос. физиол. журн. им. ИМ.Сеченова. 2011; 97 (4): 388-403.
    16. Олейникова О.М., Карева Е.Н., Богомазова М.А. и др. Эпилепсия и гормон эпифиза: современное состояние проблемы. Эпилепсия. 2011; 4:22- 7.
    17. Табеева ГР, Левин ЯИ, Короткова СБ., Ханунов ИГ. Лечение фибромиалгии. Журн. неврол. и психиатр. 1998; 98 (4): 40-3.
    18. Cardinali D, Furio A, Brusco L. Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer’s Disease Progression Curr Neuropharmacol. 2010; 8 (3): 218-27.
    19. Critchley PH et al. Fatigue and melatonin in Parkinson’s disease. Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54 (1): 91 -2.
    20. Lemoine P, Nir T, Laudon M et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007; 16:372-80.
    21. Lewy AJ. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980;210 (4475): 126j7-9.
    22. Mahlberg R et al. Normative data on the daily profile of urinary 6-sulfatoxymelatonin in healthy subjects between the ages of 20 and 84. Psychoneuroendocrinology. 2006;31 (5): 634-41. Epub 2006Apr 3.
    23. Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patient aged 55-80years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): 2597-605.

    medi.ru