Патогенез шизофрении

Биология и медицина

Шизофрения: патогенез

Один из предполагаемых патогенетических механизмов шизофрении — локальная гипоксия мозга в критические периоды миграции и созревания нейронов. КТ , МРТ и патологоанатомические исследования мозга позволили вьывить ряд структурных и функциональных нарушений:

— расширение боковых желудочков и третьего желудочка в сочетании с атрофией коры и расширением борозд ;

— сниженный метаболизм в нейронах таламуса и префронтальной области .

В некоторых проспективных исследованиях было обнаружено медленно прогрессирующее снижение объема полушарий головного мозга. Выявлены нарушения цитоархитектоники мозга: изменения размера, ориентации и плотности нейронов гиппокампа и префронтальной области , снижение плотности нейронов во II слое и увеличение плотности пирамидных клеток в V слое коры . По сумме этих наблюдений можно предположить, что одна из причин шизофрении — поражение кортикостриатоталамических контуров , что приводит к нарушению сенсорной фильтрации и концентрации внимания .

Хотя развернутая шизофрения, удовлетворяющая формальным диагностическим критериям, развивается, как правило, лишь в юношеском возрасте, незначительные расстройства моторики , нарушения когнитивных функций и эмоций возможны уже в детстве.

Изложенные представления согласуются и с клиническими данными, свидетельствующими о нарушениях внимания , обработки информации , реактивности вегетативной нервной системы и формирования привычек . Больные шизофренией легко отвлекаемы , у них удлинено время двигательной реакции на сенсорные стимулы , затруднено переключение внимания и нарушено подавление незначимых раздражителей . При исследовании слуховых вызванных потенциалов обнаруживают снижение когнитивного потенциала П300 (возникающего в ответ на редкие, то есть новые, раздражители) при сохранности коротколатентных (возникающих в ответ на любые раздражители) потенциалов. У родственников больных шизофренией такие нарушения выявляются чаще, чем среди населения в целом.

Несмотря на все данные о генетической предрасположенности, молекулярно-генетические исследования пока не дали четких результатов. Имеются единичные, не подтвержденные другими авторами, сообщения о сцеплении шизофрении с локусами на 5-й , 11-й и некоторых других хромосомах. Более убедительны сообщения о сцеплении шизофрении с протяженной областью короткого плеча 6-й хромосомы — эти данные получены четырьмя независимыми группами на материале 430 семей из разных стран. Несколько других групп сообщали о локусе предрасположенности к шизофрении на 22-й хромосоме .

Дофаминовая гипотеза шизофрении основана на том случайном открытии, что препараты, подавляющие дофаминергическую передачу, устраняют и симптомы острого психоза , особенно возбуждение , тревогу и галлюцинации . Меньшее действие эти препараты оказывают на бред и аутизм . Однако и по сей день доказательства усиленной дофаминергической передачи при шизофрении остаются косвенными. Предполагают усиление активности нигростриарной системы и мезолимбической системы при относительном снижении импульсации по мезокортикальным путям , идущим к префронтальной области .

Другие медиаторы ( серотонин , ацетилхолин , глутамат и ГАМК ), вероятно, тоже вносят вклад в патогенез шизофрении. Предполагается патогенетическая роль возбуждающих аминокислотных медиаторов: блокаторы глутаматных NMDA-рецепторов , такие, как фенциклидин и кетамин , вызывают у психически здоровых лиц характерную картину шизофрении. Эти эффекты могут быть блокированы атипичными нейролептиками — клозапином и оланзапином . Глутаматные NMDA-рецепторы сконцентрированы в лобной коре , гиппокампе , лимбической системе и стриатуме — областях мозга, которые, как говорилось выше, могут участвовать в патогенезе шизофрении. Уровни аспартата и глутамата в мозге при шизофрении снижены, тогда как уровень их антагониста N-ацетиласпартилглутамата (нейропептида, содержащегося в тех же нейронах) — повышен. Снижена также экспрессия гена глутаматдекарбоксилазы в дорсолатеральных отделах префронтальной области , что может приводить к недостаточности синтеза ГАМК ; дефицит ГАМК , в свою очередь, может быть причиной растормаживания дофаминергической активности в базальных ядрах .

medbiol.ru

Патогенез шизофрении

ГЛАВА: ШИЗОФРЕНИЯ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

М. Е. Вартанян (1983)

Исследования этиологии и патогенеза шизофрении начались задолго до выделения ее в качестве самостоятельного заболевания. Их изучали в рамках расстройств, объединенных позднее понятием раннего слабоумия. Они развивались в широком диапазоне — от психодинамических и антропологических до физиологических, анатомических и генетических исследований.

На первых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления развивались относительно изолированно. Более того, в трактовке природы психических нарушений одни подходы (психодинамические и т. п.) противопоставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим).

Развитие этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психического заболевания и, в частности, шизофрении (раннего слабоумия). Школа «психиков» рассматривала шизофрению как следствие психической травмы в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и психогенных факторов. Школа «соматиков» пыталась объяснить механизмы развития шизофренических психозов нарушениями биологических процессов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник, железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление психического и соматического не определило их примата в развитии шизофрении. «Первичность» и «вторичность», а также соотношение психических и биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают занимать исследователей до настоящего времени.

Теории психогенеза шизофрении сегодня все же еще имеют сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и социальных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизофрении. Одной из них является психодинамическая модель, постулирующая в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных взаимоотношений [ Sullivan Н., 1953]. Разновидностью этой модели можно считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникший в раннем детстве [ London N ., 1973]. Вторая модель психогенного развития шизофрении — феноменологически-экзистенциальная модель, предполагающая изменение «существования» больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в соответствии с этими представлениями есть не что иное, как «особая» форма существования данной личности [ Jaspers К., 1963; Binswanger L , 1963].

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретативны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные попытки представителей соответствующих направлений использовать адекватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия и пр.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концепциями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых (в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга, открывают новые направления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и внутренних (генетических) факторов при шизофрении, которые должны определить место психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружающей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Среди биологических гипотез шизофрении в настоящее время наиболее убедительно выглядит генетическая гипотеза.

Изучение наследственного предрасположения при шизофрении, проводившееся в течение многих десятилетий в различных странах мира, с несомненностью показало значительное накопление случаев болезни в семьях больных шизофренией. В пользу существенной роли наследственных факторов в патогенезе заболевания свидетельствуют также многочисленные данные о конкордантности близнецов по шизофрении. Наиболее убедительные доказательства роли генетических факторов в развитии шизофрении были получены при изучении группы детей, родители которых страдали шизофренией, но дети с самого раннего возраста были изолированы от биологических родителей и приняты в «здоровые» семьи. Этот подход получил в психиатрической литературе название «стратегия приемных детей» ( Strategy of adopted children ). Оказалось, что воспитание детей в «здоровых» семьях не снизило частоты развития заболевания у детей, если их биологические родители болели шизофренией. Другими словами, благоприятная микросоциальная среда не понизила частоты возникновения шизофрении у детей с наследственным отягощением.

До настоящего времени остается невыясненным тип наследования шизофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи больных и их родственников. Полученные результаты свидетельствуют скорее о существовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не установлена. Основана ли она на разнообразии мутаций, предрасполагающих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением, олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Вероятнее всего, что различные клинические формы шизофрении генетически отличаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наследственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие клинической картины и течения различных форм шизофрении.

Главный вопрос состоит в том, как наследственное предрасположение определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологические механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных. формах болезни. В этой области проводятся интенсивные исследования.

Развитие аутоинтоксикационных теорий связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных (белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических) субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М. Е., 1970; Полищук И. А., 1976; Bergen J , — et al ., 1960; Friedhoff A . et Van Winkle E ., 1962; Heath R ., Leach В., 1962; Heath R . G . et al ., 1965; Frohman Ch . et al ., 1971; и др.].

В течение последних 20—30 лет в различных лабораториях мира были выделены из крови, мочи и спинномозговой жидкости больных шизофренией разные по функциональной активности «токсические» соединения. В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов, использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro ; в третьих они нарушали интегративные формы поведения различных животных и человека [ Heath R . et al ., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфическим механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элементами биологических нарушений при шизофрении или этот «токсикоз» представляет собой следствие нарушения центральных механизмов регуляции метаболизма, т. е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе болезни? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределение родственников, имеющих в биологических жидкостях токсический фактор, подтверждает существенную роль в их возникновении наследственных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении.

Ряд гипотез патогенеза шизофрении связан с предположением о нарушениях в конкретных звеньях обмена, в частности биогенных аминов. Среди этих биохимических гипотез можно выделить следующие: 1) группа катехоламиновых гипотез, рассматривающих возможную роль дисфункции норадреналина и дофамина в механизмах нарушения нейробиологических процессов в мозге больных шизофренией [ Hoffer A ., Osmond H ., Smythies J ., 1954; Bourdillon R ., Ridges A ., 1967; Mandell A ., Mandell M ., 1969, и др.]. К числу катехоламиновых гипотез относятся такие широко распространенные гипотезы, как гипотеза 0-метилирования и дофаминовая; 2) группа индоламиновых гипотез, постулирующих участие серотонина и его метаболитов, а также других индоловых производных в механизмах психической деятельности, расстройство которых может привести к нарушению психических функций, в частности к развитию шизофренических симптомов [ Wolley D ., Shaw E ., 1954; Fleischaker H . et al ., 1 959; Maituda M . et al ., 1960; Himwich H ., Brune G ., 1962; Huszak I ., Durkol ., 1962 и др.].

К этим гипотезам примыкают концепции, согласно которым развитие шизофрении связывается с нарушением функций энзиматических систем, участвующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза (КОМТ), дофамин-Р-гидроксилаза и др. Многочисленные попытки установить те или иные отклонения в их содержании или изменения их активности при шизофрении привели к противоречивым результатам.

Главным препятствием для доказательности этих гипотез является недоступность тканей мозга человека для прямого изучения и обнаружения соответствующих биохимических «дефектов». В связи с этим большие надежды возлагают на исследования посмертно взятого мозга, хотя они также имеют ряд существенных ограничений.

Оценка значимости рассмотренных выше биохимических гипотез патогенеза шизофрении в последнее время осложнилась открытием нейрональных трансмиттерных рецепторов. Оказалось, что конечная реакция мозга зависит не только от концентраций нейротрансмиттеров или особенностей их метаболизма в ткани мозга, но и от функционального состояния и числа нейрональных рецепторов. В связи с этим в последнее время центр исследований по патогенезу шизофрении несколько сместился в сторону изучения рецепторов нервных клеток при этом заболевании.

При изучении ткани посмертно взятого мозга больных шизофренией некоторым авторам удалось показать гиперчувствительность дофаминовых и других рецепторов в этих случаях по сравнению с соответствующим контрольным материалом [ Meltzer H ., 1980]. Хотя в ряде проверочных исследований полностью воспроизвести эти результаты не удалось, это направление представляется наиболее перспективным в изучении биохимических основ шизофренического процесса.

Иммунологические гипотезы шизофрении основываются на представлениях об аутоиммунных процессах, т. е. способности организма вырабатывать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, тканям мозга, который является одним из забарьерных органов).

Механизм развития болезни в этом случае связывается с выработкой в организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых антител), которые могут повреждать ткани мозга. Доказательства существования так называемых противомозговых антител в крови и спинномозговой жидкости при шизофрении получены многими авторами [Семенов С. Ф. и др., 1961,1973; Коляскина Г. И., 1972, 1979; Lehmann — Facius H ., 1937, 1939; Fessel W , 1961; Heath R . et al ., 1967]. Их значимость для патогенеза болезни устанавливается преимущественно на основе клинико-иммунологических корреляций, показывающих зависимость между выраженностью иммунопатологических нарушений и различными клиническими формами, а также стадией болезни. Более важное значение для развития иммунологических гипотез шизофрении имеют исследования клеточного иммунитета. Полученные на этом пути первые результаты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли иммунологических нарушений для патогенеза болезни.

www.psychiatry.ru

Этиология и патогенез. Модели шизофрении.

Этиология и патогенез.

В настоящее время рассматривается возможность того, что существует не «одна» шизофрения, этиологию которой мы пытаемся выяснить, а несколько (возможно сотни) различных заболеваний, клинические проявления которых сходны; или же шизофрения представляет собой слияние различных дименсий (дименсия — кластер симптомов) с разной этиологией), но мы должны объяснить, почему они сосуществуют. На рисунке 1 представлены эти модели наряду с традиционным пониманием шизофрении. [1]

Влияние генетических и средовых факторов.

Генетические факторы и генно-средовые взаимодействия обуславливают 80% предрасположенности к развитию шизофрении.

В таблице 1. описаны наиболее изученные факторы риска развития шизофрении.[1]

Таблица 1 Оценка относительного риска развития шизофрении в зависимости от средовых и генетических факторов.

Средний относительный риск
развития шизофрении, если данный фактор
присутствует (приблизительный)

Наличие шизофрении у родственников

Gottesman et al. (1987) ; Kendler et al.

(1993) ; Sullivan et al. (2003)

-Оба родителя больны

-Дизиготные близнецы или родственники 1 степени родства

-Родственники 2 степени родства (например, бабушка)

-Родственники 3 степени родства (например, племянник)

Проживание в городе

Pedersen and Mortensen (2001)

Cantor-Graae and Selten (2005)

Нарушения в 1 и 2 триместрах беременности

Penner and Brown (2007)

Davies et al. (2003)

Акушерские и перинатальные осложнения

Geddes and Lawrie (1995) ; Geddes et al.

(1999) ; Byrne et al. (2007)

Употребление каннабиса или стимуляторов

Semple et al. (2005)

Возраст отца старше 35 лет

Wohl and Gorwood (2007)

Aleman et al. (2003)

В настоящее время шизофрению считают гетерогенным и полигенным заболеванием с множественным полиморфизмом генов, каждый из которых оказывает небольшой вклад в предрасположенность к заболеванию. Наиболее часто при шизофрении находят нарушения в трех хромосомных регионах (22q11, 1q42/11q14, X-хромосома), которые считаются возможным местом локализации генов, участвующих в развитии шизофрении. Но общее число генов в этих участках составляет около 4000 и конкретные гены не выявлены. [1]

Это интересно:
Для разграничения влияния внутрисемейной среды и наследственной отягощенности на развитие шизофрении было проведено исследование. Сравнивался риск развития шизофрении у приемных детей, родители которых больны шизофренией, но воспитывавшихся в здоровой семье и у приемных детей, рожденных от здоровых родителей, но воспитывавшихся больными родителями. Было обнаружено, что риск возникновения шизофрении зависел от наличия шизофрении у биологических родителей, а не приемных. [1]

Средовые факторы.

Что касается факторов окружающей среды, то не существует ни одного фактора внешней среды, необходимого и достаточного для возникновения шизофрении. Делаются предположения о роли средовых факторов. Например, хорошо известно о риске развития шизофрении при наличии анте- и перинатальных осложнений. Наиболее часто как фактор риска привлекает внимание грипп, перенесенный матерью, в то же время другие инфекции (краснуха, токсоплазмоз и т.д.) в течение этого периода также связаны с повышенным риском развития шизофрении. Несмотря на то, что точный нейробиологический механизм неизвестен, большинство исследователей ссылается на роль цитокинов и аберрантной иммунной реакции, которые нарушают нормальное развивитие мозга плода. В разнообразных перинатальных нарушениях ведущая роль отводится гипоксии мозга плода.

Пожилой возраст отца примерно удваивает риск развития шизофрении. Ведущая роль отводится нарушенному сперматогенезу, ведущему к увеличенной вероятности мутаций и нарушению эпигенетической регуляции. Рождение поздней зимой или ранней весной рассматривается как фактор риска с точки зрения возможного наличия трех факторов: пренатальная инфекция, пренатальная недостаточность питания и риск мутаций. [1]

Это интересно:
В течение многих лет среди исследователей не было единого мнения о том, является ли проживание в городских условиях фактором риска развития шизофрении или же люди, страдающие шизофренией, переезжают в города. За последние полвека последнее предположение обрело больший вес, объясняясь «социальным дрейфом» людей, страдающих шизофренией, в города с более дешевыми коммунальными услугами и относительной анонимностью. Конечно же, не отрицается причинная роль факторов, связанных с проживанием в городских условиях (стресс, неблагоприятная экологическая обстановка, относительная доступность ПАВ и т.д.) для возникновения шизофрении. [1]

Только последние 20 лет исследователи стали прицельно изучать каким образом генетические и средовые факторы взаимодействуют при возникновении шизофрении, и посредством какого нейробиологического механизма это происходит. На данный момент достоверных фактов нет. [1]

Модели шизофрении.

Патофизиологические модели (которые фокусируются на том, «что нарушено» в нейробиологии заболевания) происходят с 1906-х, когда эффективность использования блокаторов дофамина привела к возникновению нейрохимических теорий, в которых подчеркивалось нарушение дофаминовой системы. Позже теории включали нарушения со стороны глутаматергической, ГАМК-ергической, холинергической и серотонинергической систем.

Нейроанатомические модели, которые возникли как результат нейровизуализационных и нейропатологических наблюдений структурных и функциональных нарушений. Эти теории включают: нарушение гетеромодальной ассоциативной коры (Ross и Pearlson, 1996), нарушение межполушарного взаимодействия, что проявляется потерей или инверсией межполушарной асимметрии (Crow и соавт.,1989) или повреждения полосатого тела (Nasrallah, 1985), дисфункция кортико-таламо-мозжечкового пути (Andreasen, 1999) и нарушения в системе базальные ганглии-таламокортикальные пути (Williamson, 2007).

Модели патогенеза сосредоточены на вопросе «когда» возникает патология. Они включают модели развития нервной системы, которые включают ранние нарушения в нейрональной миграции или пролиферации (Murray и Lewis, 1987; Weinberger, 1987), нарушение процессов синаптического прунинга в подростковом возрасте (Feinberg, 1982; Keshavan и соавт.,1994; Murray и Lewis, 1987; Weinberger, 1987) и нейродегенеративные теории, которые включают нейрональную эксайтотоксичность или нейхрохимическую сенситизацию, которая ведет к прогрессирующему ухудшению после начала заболевания (DeLisi, 1997; Lieberman и соавт.,1997).

Этиологические модели (которые пытаются ответить на вопрос «почему») в разной степени указывают на роль генетических факторов (Gottesman и Shields, 1967), нарушенную экспрессию генов или эпигенетических факторов (Petronis, 2004) и множество факторов внешней среды (van Os и соавт.,2005). [2]

Какая из представленных моделей является главной — это сложный, а, быть может, бесполезный вопрос, поскольку каждая модель может быть адресована различным аспектам шизофрении, и крайне актуальным вопросом является интеграция этих теорий. Как попытка предложить объединяющую гипотезу, Olney и Farber (1995) предположили, что гипофункция NMDA рецепторов (NRH) может быть объяснением многочисленным проявлениям шизофрении, включая преморбидное ухудшение, начало в подростковом возрасте, роль дофамина и прогрессирующее ухудшение после начала заболевания. Дисфункция глутаматергической системы может объяснить многое — ее нарушения согласуются с структурными, функциональными и электрофизиологическими отклонениями, а также с ранними и поздними неврологическими аспектами шизофрении (Keshavan, 1999); гипофункция NMDA рецепторов также соответствует дисфункции дофаминергической (Grace, 1991; Weinberger, 1987) и ГАМК-ергической системы (Zhang и соавт.,2008). Несколько генов, причастных к развитию шизофрении, рассматриваются как действующие на глутаматергическую систему (Arnold и соавт.,2005; Coyle, 2006). Однако, на сегодняшний день недостаточно данных, подтверждающих первичное нарушение в глутаматергической системе. [2]

С другой стороны Crow (1995), говоря о том, что ни одна из существующих теорий не объясняет все ключевые аспекты заболевания, предполагает, что многие проявления шизофрении могут быть объяснены асинхронией развития больших полушарий, что обусловлено геном (генами), причастными к развитию речи, и тем самым специфичными для Homo sapiens. [2]

Но, возможно, ни одна теория так и не сможет объяснить всех аспектов шизофрении, так же как и ни одна единичная модель не может помочь в понимании всех причин сердечной недостаточности. [2]

Литература

  1. Tandon, R., Keshavan M., Nasrallah H., 2008. Schizophrenia, «Just the Facts»What we know in 2008. 2. Epidemiology and etiology. Schizophr. Res.102, 1-18 4.
  2. Keshavan M., Tandon R., Boutros N., Nasrallah H., 2008. Schizophrenia, «Just the Facts»What we know in 2008. Part 3: Neurobiology. Schizophr. Res. 106, 89-107 5.

Информация актуальна на 17.09.2010

medi.ru

Этиология и патогенез шизофрении: лекция Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Юрьева Л. Н.

Рассматривается роль генетических, биологических, психосоциальных, экологических, социокультурных и эволюционных теорий шизофрении , а также этиопатогенетически взаимосвязанных с ними стратегий профилактики и терапии .

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Юрьева Л.Н.,

Etiology and pathogenesis of schizophrenia: lecture

The role of genetic, biological, psychosocial, ecological, sociocultural and evolutionary theories of schizophrenia, as well as related strategies of prevention and therapy based on etiology and pathogenesis are considered.

Текст научной работы на тему «Этиология и патогенез шизофрении: лекция»

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ШИЗОФРЕНИИ: ЛЕКЦИЯ

Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, Украина

Шизофрения загадочна, как сфинкс, это тайна (мистерия).

За 110-летнюю историю изучения генеза шизофрении не было выявлено ни одного специфического для шизофренического процесса этиологического фактора и не разработана единая теория патогенеза шизофрении. В современной психиатрии принято считать, что шизофрения:

— гетерогенное мультифакториальное расстройство (или группа расстройств);

— заболевание с «неизвестной этиологией»; ни один из факторов не является специфическим и сам по себе не объясняет генез шизофрении (Ch. Pull, 1999);

— основная модель, интегрирующая все многообразие изучен -ных предположительных этиологических факторов — модель предрасположенности к влиянию стрессов (stress diathesis model). Модель стресс-диатеза постулирует, что для возникновения шизофрении необходимо, с одной стороны, наличие специфической уязвимости человека к различным стрессорам окружающей среды (диатез), а с другой стороны, воздействие этих стрессоров. Под стрессором подразумевается все многообразие биологических, психологических и социо-культуральных факторов. Например, шизофренный диатез может быть генетически обусловлен, а также эпигенетически сформирован.

1. Генетические факторы. В результате генетических исследований были выявлены многочисленные данные, соответствующие гипотезе о наличии генетического базиса шизофрении.

Обнаружены изменения экспрессии генов, повреждающие гомеостаз ЦНС. Найдены изменения в 6, 8 и 13 хромосомах.

Риск заболеть шизофренией среди различных групп населения различен, %:

— общая популяция — 1.

— дети (один родитель болен) — 9-13.

— дети (если больны оба родителя) — 40-46.

— сибсы (родные братья/сестры) — 6-12.

— двуяйцевые близнецы — 17.

— однояйцевые близнецы — 48.

Если в семье больна шизофренией мать, то дети заболевают шизофренией в 5 раз чаще, чем если болен отец (Н.И. Озерова, В.М. Гиндилис и др.).

Исследования с усыновленными близнецами подтвердили высокую степень наследственной обусловленности заболевания. У пациентов с выраженной наследственной отягощенностью шизофрения манифестирует раньше и течет более неблагоприятно.

Существует моногенная, олигогенная и полигенная теории шизофрении. Однако наиболее популярна гипотеза генетической неоднородности шизофрении. В контексте модели стресс-диатеза можно предположить, что наследуется не шизофрения, а только определенный код, очерчивающий круг возможных признаков и способов реагирования, который под воздействием факторов среды проявляется как патологический процесс.

Большой вклад в изучение генетики шизофрении, взаимодействия наследственных и средовых факторов внесли отечественные ученые В.П. Эфроимсон, И.В. Шахматова-Павлова, Т.И. Юдин, В.М. Гиндилис, В.И. Полтавец и др.

Полученные данные являются основой для рекомендации проведения генетического консультирования лицам из группы риска.

2. Факторы, полученные в результате биологических исследований. В связи с активно развивающимися исследованиями в области психофармакологии и внедрением современных методов нейровизуализации сформулирован ряд нейробио-

логических теорий и описаны предположительные патогенетические механизмы развития шизофрении.

Согласно нейроанатомической теории, шизофрения рассматривается как заболевание головного мозга, при котором поражены фронтальная доля, лимбическая система и базальные ганглии. Было выявлено, что продуктивная симптоматика при шизофрении обусловлена дисфункцией системы хвостатого ядра мозга и лимбической системы. Регистрируется рассогласованность в работе полушарий, дисфункция лобно-мозжечковых связей. Методом компьютерной томографии (КТ) обнаружены расширения передних и боковых рогов желудочковой системы, которые коррелировали с выраженностью негативной симптоматики. На ЭЭГ снижен вольтаж с лобных отведений (при ядерных формах шизофрении), преобладает левосторонняя патология и регистрируется ряд патологических феноменов. Нарушена функция левого полушария.

Профессор Рене Кан на конгрессе в Португалии (2007) в докладе «Шизофрения как прогрессирующее заболевание головного мозга» убедительно показал, что шизофрения связана с прогрессирующей потерей вещества головного мозга, которое начинается на ранней стадии заболевания. Этот процесс может быть ослаблен посредством лечения атипичными нейролептиками.

Нейроанатомическая теория послужила основой для внедрения в психиатрию в 1937 г. электросудорожной терапии (ЭСТ) и психохирургических методов лечения шизофрении (префронтальной лейкотомии — лоботомии)1.

Среди отечественных ученых в разработку проблем нейропсихиатрии большой вклад внес А. С. Шмарьян (1901 — 1961). Возглавляемая им группа психиатров оставила самое подробное во всей мировой литературе описание до- и послеоперационного психического состояния больных шизофренией, перенесших префронтальную лейкотомию.

1 Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1949 г. была присуждена португальскому психиатру и нейрохирургу Эгашу Моницу (Egas Мот7) за «открытие терапевтического воздействия префронтальной лейкотомии при некоторых психических заболеваниях».

В 1950 году в СССР этот метод из-за его травматичности, неблагоприятных клинических последствий и по этическим соображениям был запрещен. Электросудорожная терапия используется в настоящее время редко.

Согласно нейрохимической теории, шизофрения рассматривается с позиций расстройства метаболизма. Данные биохимических исследований позволили сделать вывод о том, что в патогенезе шизофрении основополагающую роль играет дисбаланс дофаминергической активности, а также других нейротрансмиттеров: серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и различных нейропептидов.

В результате биохимических исследований установлена связь между продуктивными расстройствами и повышенной до-фаминергической активностью в мезолимбическом тракте, а также между первичными негативными симптомами и сниженной дофаминергической активностью в мезокортикальном тракте. Полученные данные позволили сформулировать «дофаминовую гипотезу» шизофрении, которая явилась базисом для обоснования применения нейролептиков при шизофрении1.

Кроме дофаминергического дисбаланса было установлено, что при доминирующей продуктивной симптоматике увеличено количество холецистокинина, соматостатина, вазопрессина. При доминирующей негативной симптоматике отмечался дефицит норадреналина и серотонина.

Выявлены нарушения обмена белков, углеводов и липопро-теидов.

Среди отечественных психиатров биохимическое направление в психиатрии развивали А. И. Ющенко, В.П. Протопопов, И.А. Полищук, И. П. Анохина и др.

До настоящего времени не утратила своей актуальности гипотеза украинских ученых психиатров В.П. Протопопова и

1 Нобелевская премия по физиологии и медицине в 2000 г. была присуждена шведскому нейропсихофармакологу Арвиду Карлссону (А. Саг^оп) за разработку в 1960-е годы дофаминергической теории развития шизофрении. Он показал, что нейролептики влияют на синаптическую передачу в мозге, блокируя дофаминовые рецепторы. А. Карлссон также внес большой вклад в создание нового поколения антидепрессантов.

И.А. Полищука, согласно которой в основе патологического процесса при шизофрении лежит токсикоз, обусловленный расстройством белкового обмена. Причину возникновения этого процесса они объясняли врожденной неполноценностью эндокринного аппарата (гипофункция щитовидной железы, гипофиза и половых желез), снижением антитоксической функции печени и конституционной слабостью центральной нервной системы.

Согласно иммунологической концепции в патогенезе шизофрении важную роль играют иммунологические нарушения. О значении аутоиммунных процессов в патогенезе шизофрении свидетельствует выявление атипичных лимфоцитов, понижение числа клеток-киллеров, вариабельный уровень иммуноглобулинов, наличие аутоантител против мозговой ткани. Полученные данные можно интерпретировать либо как показатель наличия инфекции (например, медленного вируса), которая вызывает как психическое расстройство, так и нарушение иммунитета, либо как аутоиммунную реакцию в определенных мозговых областях.

Выявленные иммунологические механизмы в патогенезе шизофрении послужили обоснованием к применению иммуно-фармакологических препаратов (иммунодепрессантов и иммуностимуляторов) в терапии резистентных случаев шизофрении. Кроме того, выявленные в сыворотке крови больных шизофренией антитела к применяемым ими психотропным препаратам позволили объяснить патологические иммунные реакции на эти препараты при тяжелых осложнениях (поздней дискинезии и фармакогенных психозах).

Большой вклад в развитие иммунобиологической концепции шизофрении внесли С.Ф. Семенов и сотрудники, М.Е. Вартанян, А.П. Чуприков, Н.И. Кузнецова и др.

В настоящее время актуализировались исследования, направленные на изучение вирусной и инфекционной гипотез шизофрении. Приоритет в изучении взаимоотношений между мозгом и вирусом при шизофрении принадлежит отечественным ученым, которые работали над этой проблемой уже в 50-е гг. XX столетия (Г.Ю. Малис, В.М. Морозов и др.). Инфекционную гипотезу шизофрении отстаивали А.С. Чистович, А.Л. Эпштейн и др.

Анализ данных современных исследований позволяет говорить о том, что латентный вирус, длительно персистирующий в мозге, может вызывать тонкие биохимические изменения в нейронных структурах, приводящих к изменению их функций, что может вызвать неврологические и (или) психопатологические симптомы. Подтверждением этой гипотезы является тот факт, что при некоторых нейроинфекционных заболеваниях с достоверно установленной этиологией (например, герпетический энцефалит, подострый склерозирующий панэнцефалит) клиническая картина начального периода напоминает шизофрению.

На 22-м конгрессе Европейской коллегии нейропсихофармакологов (ECNP) в 2009 г. один из симпозиумов был посвящен анализу влияния вирусных и инфекционных заболеваний в гене-зе шизофрении. Название симпозиума «Шизофрения — инфекционное заболевание?» свидетельствует о новом витке в поисках этиологического фактора шизофрении.

При шизофрении наблюдаются и психоэндокринологичекие нарушения. Эндокриновегетативная концепция шизофрении была теоретической основой инсулинотерапии, предложенной в 1933 г. Манфредом Закелем (Manfred Sakel) для лечения больных шизофренией. Он рассматривал инсулин как специфический ваготонический гормон, который в высоких дозах, вызывающих гипогликемическую кому, способствует упорядочиванию эндокринной системы, нарушенной при шизофрении. Данный метод лечения применялся в психиатрии до 90-х г. ХХ в. В настоящее время не применяется.

В современных исследованиях подтверждается эндокринологическая составляющая в патогенезе шизофрении. Обнаружена корреляция позитивной симптоматики с понижением уровня пролактина. Имеются данные о торможении выделения пролак-тина и гормона роста в ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона или тиреотропин-рилизинг гормона.

Выявленные иммунологические и эндокринологические нарушения возможны при патологических (структурном и нейрохимическом) изменениях гипоталамуса.

Вышеизложенные гипотезы и теории шизофрении являются основой «медицинской модели» шизофрении и обоснованием

для применения биологической терапии (инсулинотерапия, ЭСТ, психофармакотерапия). Данный подход характерен для биологической психиатрии.

Ниже представлены теории, послужившие основой для объяснения феномена шизофрении с позиций социодинамической психиатрии и являющиеся обоснованием для профилактики, психосоциальной терапии и реабилитации пациентов, страдающих шизофренией, в рамках социальной психиатрии.

3. Психосоциальные факторы. Несмотря на выявленную биологическую предрасположенность к шизофрении, психосоциальные факторы также считаются значимыми в развитии, выраженности и течении шизофренического процесса. Применяемые методы психологической диагностики, психотерапии и психокоррекции шизофрении основаны на теориях, рассматривающих особенности личности и ее формирования в различных аспектах.

Когнитивные факторы. Исследования, проведенные у пациентов в дебюте шизофрении, легли в основу выделения типичного «когнитивного профиля» при шизофрении (Y.V. Gopal, H. Variend, 2005). Наиболее выражены следующие нейрокогни-тивные нарушения:

— выраженные нарушения внимания (по параметрам устойчивости и переключаемости);

— нарушение избирательности памяти (преимущественно слухоречевой);

— модально-неспецифическое сужение объема кратковременной памяти;

— искажение зрительно-пространственных синтезов;

— существенные затруднения при выполнении заданий на динамический праксис.

Кроме того, выявляемое снижение нейрокогнитивных функций в преморбидном периоде, а также наличие нейроког-нитивного дефицита у родственников первой степени родства рассматривается некоторыми авторами как фактор предрасположенности к заболеванию (A.L. Hoff, W.S. Kremen, 2002).

Теории, фокусирующиеся на особенностях личности. Психоаналитическая теория. Согласно теории психоанализа, критическим расстройством при шизофрении является нарушение организации «Эго», которое оказывает влияние на интерпретацию реальности и контроль внутренних потребностей (агрессия, сексуальные потребности и т.п.). Источник этих расстройств — нарушение отношений между младенцем и матерью.

С точки зрения современных психоаналитических концепций, различные симптомы шизофрении имеют символическое значение: ощущение собственного величия отражает реактивированный нарциссизм, когда пациент считает себя всемогущим; галлюцинации замещают объективную реальность и выражают внутренние желания и страхи больного.

Теория обучения. Согласно этой теории, больные шизофренией в детстве усваивают иррациональные реакции и способы мышления, подражая родителям, которые имеют эмоциональные проблемы. В дальнейшем эти дети имеют проблемы в налаживании продуктивных социальных контактов, что влечет за собой нарушение интерперсональных связей.

Теории, касающиеся роли семьи. Несмотря на то, что не доказана роль семьи как этиологического фактора в развитии шизофрении, существует ряд теорий, рассматривающих семью как возможный санкционирующий фактор. Наиболее известны следующие теории:

Теория «двойного зажима” Gregory Bateson, в которой рассматривается специфическая семейная ситуация, в которой находится ребенок, вынужденный постоянно делать выбор между двумя альтернативами. Причем любой выбор является эмоционально непереносимым и проигрышным для ребенка, который в связи с этим находится в постоянном стрессе и замешательстве.

В теории Theodor Lidz описывается два вида патологического поведения в семье. При первом имеет место значительное «расщепление» между родителями, один из которых очень близок с ребенком противоположного пола. При втором — доминирование одного из родителей, в связи с чем выражен «перекос» в структуре семьи и семейных взаимоотношений.

В теории Lyman Wynne описаны семьи, для которых характерны специфические способы общения. В этих семьях подавлена эмоциональная составляющая отношений и доминируют «псевдовзаимные» или «псевдовраждебные» вербальные коммуникации.

Ребенок, находясь и воспитываясь в семьях с описанными стилями взаимоотношений и поведения, в последующем плохо адаптируется к требованиям социума и демонстрирует неадекватные формы поведения.

Теории, касающиеся роли семьи, явились обоснованием для рекомендации семейного вмешательства при шизофрении (семейная психотерапия, психообразовательные программы, психологическое консультирование родственников).

Концепция социальных ритуалов J.E. Cooper предполагает, что у больных шизофренией нарушено ролевое поведение. Большинство социальных ролей не могут удовлетворительно выполняться без соблюдения определенных социальных ритуалов (приветствие, благодарность, прощание и т.п.). Но соблюдение адекватных социальных ритуалов требует участия префрон-тальной коры. У больных шизофренией (особенно с доминирующей негативной симптоматикой) отмечается дисфункция лобных отделов головного мозга. В связи с этим ролевое социальное поведение пациентов и их навыки общения с людьми нарушены.

На основе этой концепции базируются рекомендации по проведению тренинга социальных навыков для пациентов.

4. Экологические теории. Экологические теории связывают генез шизофрении с пре-, пери- и постнатальными повреждениями плода, которые предрасполагают к проявлению патологического гена. Заболевшие шизофренией чаще рождались в холодное время года, имели небольшую массу тела при рождении, рождались в тяжелых родах или перенесли в раннем детстве поражение ЦНС либо имели травму головы. Акушерские осложнения увеличивают распространенность шизофренией на 20 %. Травмы при родах и родоразрешении, особенно при затянувшихся родах, связаны со значительными структурными мозговыми аномалиями — церебральной атрофией и уменьшением

размера гиппокампа, которые часто встречаются при шизофрении (Р.Уорнер, 2004).

5. Социокультурные теории шизофрении. Согласно социокультурным теориям, определенную роль в этиологии шизофрении, ее развитии и течении играют урбанизация, индустриализация и связанные с ней стрессы.

По программе ВОЗ в 9 странах мира с различной культурой (Великобритания, Дания, Индия, Колумбия, Нигерия, СССР, США, Чехословакия, Тайвань) изучались распространенность и симптоматика шизофрении. Исследователи пришли к выводу, что в целом шизофрения — универсальное психическое расстройство, но и при нем имеются некоторые межкультурные различия. У больных из развивающихся стран болезнь протекает в более легких формах и с более длительными ремиссиями, чем у пациентов из высокоразвитых индустриальных стран, у которых чаще диагностируются кататонические симптомы, слуховые и зрительные галлюцинации.

Исследователи объясняют эти различия несколькими причинами. Во-первых, тем, что шизофрения — болезнь цивилизации, которая является результатом того, что современное общество не способно удовлетворить потребности личности в уединении и общении, в разрегулировании в нем взаимоотношений «Я — другие». Во-вторых тем, что в разных культурах взгляды на симптомы и на место больного шизофренией в обществе различны, т. е. степень отвержения пациентов не одинакова. Например, в Нигерии слуховые галлюцинации не считаются чем-то аномальным, и пациент после лечения не отторгается обществом и родственниками и сразу же включается в социальную жизнь. В других странах диагноз «шизофрения» — ярлык, который имел трагические социальные последствия для его носителя.

После этих исследований возобновился интерес к социокультурным теориям шизофрении, среди которых наибольшую известность получила «социологическая теория шизофрении» венгерского этнолога и психоаналитика О. Беуегеих, который считал шизофрению этническим психозом. «Этнический психоз определяется, с одной стороны, конфликтом, который поражает большинство нормальных индивидуумов, и который только

лишь более ярко выражен у психотика, а с другой стороны, симптомами, поставляемыми в готовом виде культурной средой. Содержание бреда в значительной степени зависит от социокультурных особенностей среды проживания пациента.

G. Devereux считал, что каждый случай шизофрении «содержит в себе — явно или неявно — проявления признаков дезориентации в социокультурной среде, находящейся в процессе изменения». Однако он подчеркивает, что, «хотя шизофрения может быть вызвана неэффективными попытками адаптироваться к среде, находящейся в процессе преобразования, эта среда сама по себе не могла бы быть причиной шизофрении».

6. Эволюционные теории шизофрении. Эволюционная концепция шизофрении T.J. Crow. Согласно представлениям T.J. Crow (1991-1997), сформулировавшего эволюционную концепцию шизофрении, ее происхождение тесно связано с видообразованием, возникновением языка и отчетливой асимметрией мозга. Он считал, что процесс латерализации протекает с повреждающим эффектом и ускоряет «схизис», а также определяет дихотомию позитивные — негативные симптомы.

Эволюционная теория шизофрении находит свое подтверждение и в трудах D.F. Horrobin (1998-2001), занимающегося биохимией эндогенных психозов. Он видит биологическую основу эволюционной теории в специфической трансформации обмена липидов, которые обеспечили многократное расширение межнейронных связей, обусловленное увеличением мозга первобытного человека за 2 миллиона лет. Эти особенности липидного метаболизма отсутствуют у высших приматов и характерны только для человека. Наиболее выражены они у больных шизофренией и у высокоодаренных личностей.

По мнению T.J. Crow, шизофрения является результатом развития культуры, платой за язык и определяет некий психопатологический маршрут, движение по которому сделало нас людьми. Исследования, направленные на дальнейшее изучение эволюционной теория шизофрении, на Украине проводятся Крымской школой психиатров.

Представленный в данном разделе обзор концепций не исчерпывает всего многообразия теорий, моделей, гипотез шизоф-

рении, а представляет собой анализ наиболее актуальных для клинической психиатрии точек зрения на причины возникновения шизофрении. «Современные данные, касающиеся причин шизофрении, представляют собой пеструю картину. Абсолютно ясно, что в процессе участвует множество факторов. В конечном счете шизофрения, вероятно, представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причинами которых в одних случаях выступают одни факторы, а в других — другие» (N.0. АМгеа-8еи, 1984).

7. Этиопатогенетически обоснованные стратегии профилактики и терапии шизофрении. Ни одна из описанных теорий не объясняет полностью ни этиологии, ни патогенеза шизофрении. Однако каждая из них дает основание для назначения патогенетически ориентированной биологической и психосоциальной терапии, а также реабилитации пациентов.

Автором обобщены данные современных исследований шизофрении и основанные на них методы профилактики и терапии (таблица).

В завершение необходимо признать актуальность и современность мыслей, высказанных А.С. Кронфельдом более 70 лет тому назад: «Современная концепция шизофрении является не завершением нозологических исканий в этой области психозов, а лишь предварительным результатом клинической договоренности».

Этиопатогенетически обоснованные стратегии профилактики и терапии шизофрении (Л.Н. Юрьева)

Факторы Выявленные изменения Профилактика, терапия

Г енетические Выявлены данные, соответствующие гипотезе о наличии генетического базиса шизофрении Генетическое консультирование

Нейроанатомиче- ские Расширение боковых и третьего желудочков головного мозга (1050 %), атрофия коры (10-35 %), выраженная дисфункция фронтальной доли, передних лимбических отделов мозга и базальных ганглиев, межпо-лушарная асимметрия ЭСТ, медикаментозная и нейропсихологическая коррекция нейрокогни-тивных нарушений, негативных расстройств и резистентных к терапии случаев

Данные ЭЭГ Регистрируется спайко-вая активность, пароксизмальные отклонения, повышена чувствительность к активации; преобладает левосторонняя патология Подбор нейролептиков в зависимости от наличия десинхронизации или синхронизации биоэлектрической активности. При появлении гиперсинхронной активности в виде острых волн — назначение антиконвульсантов

Нейрохимические Повышенная дофами-нергическая активность в мезолимбическом тракте (продуктивные симптомы) и сниженная — в мезо-кортикальном (первичные негативные симптомы). Повышена активность серотонинергической и норадреналиновой системы Типичные и атипичные антипсихотики

Иммунологические Атипичные лимфоциты, понижение числа клеток- киллеров, вариабельный уровень иммуноглобулинов. Наличие аутоантител против мозговой ткани Иммунофармакологи-ческие препараты (иммунодепрессанты и иммуностимуляторы) для преодоления резистентности к психотропным препаратам. Профилактика, диагностика и лечение инфекционных заболеваний

Психоэндокринные нарушения Понижение уровня фолликулостимулирующего гормона, торможение выделения пролактина и гормона роста в ответ на стимуляцию. Эти нарушения возможны при патологических изменениях в гипоталамусе (структурных или нейрохимических) Инсулинотерапия (в настоящее время не применяется). Контроль эндокринологического статуса и его динамики при назначении психотропных препаратов

Когнитивные Нейрокогнитивные нарушения Нейропсихологическая и фармакологическая коррекция; тренинг когнитивных функций

Специфический стиль взаимоотношений и поведения в семье Выражен «перекос» в структуре семьи и семейных взаимоотношений, эмоционально амбивалентные отношения с родителями, что ведет к формированию неадекватных форм поведения и плохой адаптации в социуме Семейная психотерапия, психообразовательные программы, психологическое консультирование родственников

Социальные Нарушение ролевого социального поведения и навыков общения с людьми Тренинг социальных навыков; групповая психосоциальная терапия

Реакции и способы мышления в детстве Усвоение иррациональных реакций и способов мышления в детстве, что влечет за собой нарушение интерперсональных связей Когнитивно- бихевиоральная психотерапия

Пре-, пери-и постнатальные повреждения плода Небольшая масса тела при рождении, тяжелые роды, поражение ЦНС Профилактика пре-, пери- и постнатальных повреждений плода

Социокультурные Хронические стрессы, связанные с урбанизацией и индустриализацией, дезориентация в стремительно изменяющейся социокультурной среде Стресс-менеджмент, социально-трудовая реабилитация, тренинг социальных навыков

cyberleninka.ru