Метаболическим стрессом
Коррекция оксидативного стресса при метаболическом синдроме с помощью лазеротерапии Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Донцов Александр Владимирович
Целью исследования явилось изучение эффективности лазеротерапии в коррекции оксидативного стресса при метаболическом синдроме. В период с 2011 по 2013 г. обследовано 123 больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Полученные результаты свидетельствуют о том, что 10-дневный курс лазеротерапии в комплексном лечении ишемической болезни сердца и метаболического синдрома более эффективно корригирует состояние окислительного стресса по сравнению со стандартной медикаментозной терапией.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Донцов Александр Владимирович,
Correction of Oxidative Stress in Metabolic Syndrome with Laser Therapy
The aim of the study was to assess the efficacy of laser therapy in correction of oxidative stress in patients with metabolic syndrome. In 2011-2013 we examined 123 patients with coronary heart disease and metabolic syndrome. The study showed that 10-day laser therapy was more effective in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome compared to conventional medical treatment
Текст научной работы на тему «Коррекция оксидативного стресса при метаболическом синдроме с помощью лазеротерапии»
Коррекция оксидативного стресса при метаболическом синдроме с помощью лазеротерапии
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко
Ключевые слова: метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, оксидативный стресс, лазеротерапия.
При ожирении и метаболическом синдроме (МС) многие исследователи отмечают оксидативное повреждение клеточных компонентов (белков и липидов). В противовес процессам липидной пероксида-ции в организме функционирует система антиоксидантной защиты, представленная ферментами — каталазой, супероксиддис-мутазой (СОД), глутатионпероксидазой, а также природными антиоксидантами — флавоноидами, витаминами С и Е. Продукция свободных радикалов при ожирении сопровождается повышением экспрессии НАДФ-оксидазы и снижением экспрессии ферментов-антиоксидантов. В культуре адипоцитов повышенный уровень свободных жирных кислот провоцирует оксида-тивный стресс, который, в свою очередь, потенцирует продукцию провоспалитель-ных адипоцитокинов.
С целью уменьшения последствий окси-дативного стресса и повышения активности антиоксидантной системы изучаются
Контактная информация: Донцов Александр Владимирович, [email protected]
возможности низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ). В ряде работ продемонстрировано антиоксидантное действие НИЛИ при различных видах патологии. В то же время анализ литературы показывает, что особенности влияния лазерного излучения на оксидативный стресс при МС изучены пока недостаточно.
Цель исследования: изучить эффективность лазеротерапии (ЛТ) в коррекции ок-сидативного стресса при МС.
Материал и методы
Исследование проведено на базе городских клинических больниц № 7 и № 20 Воронежа в 2011—2013 годах. В исследование было включено 123 пациента с ишемической болезнью сердца (ИБС), имеющих диагностические признаки МС согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (2009). Средний возраст пациентов составил 56,7 ± 5,1 года. В контроль———————Лечебное дело 4.2013
ную группу вошло 80 практически здоровых лиц (40 мужчин, 40 женщин).
Пациенты с ИБС и МС были разделены на две группы. В 1-ю группу вошло 63 пациента, получавших стандартную медикаментозную терапию по поводу ИБС согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Во 2-ю группу вошло 60 пациентов, у которых медикаментозное лечение было дополнено ЛТ. С этой целью использовался лазерный полупроводниковый терапевтический аппарат Матрикс-ВЛОК (Россия). Применялась модифицированная методика ВЛОК-405 А.В. Гейница и С.В. Москвина (2009) с использованием надвенного доступа. Использовали излучающую головку КЛ-ВЛ0К-405 с мощностью на конце световода 2,5 мВт и длиной волны 0,63 мкм. Курс терапии предусматривал 10 процедур по 30 мин ежедневно.
следовала инкубация в течение 20 мин, после чего добавляли по 50 мл стоп-раствора и измеряли абсорбцию при 450 нм.
Общую антиоксидантную активность (ОАА) определяли на анализаторе ИФА-ридер “Униплан” с использованием реактивов фирмы CanAg Diagnostics АВ (Швеция). Исходный лиофилизированный стандартный раствор разводили бидистил-лированной водой до конечной концентрации мочевой кислоты 2 ммоль/л. Затем готовили серийные разведения стандартов Х, А, Л, 1/8, 1/16, 1/32 (конечные концентрации стандартов 2,0; 1,0; 0,5; 0,25; 0,125;
0,063 ммоль/л). После разведения стандартные растворы разливали по аликвотам. Перед началом исследования все образцы и стандарты доводили до комнатной температуры и разводили специальным буфером 1/40 (10 мл сыворотки на 390 мл буфера). В том случае, если концентрация антиоксидантов в исследуемой пробе была выше концентрации верхнего стандарта (соответствует концентрации мочевой кислоты 2 ммоль/л), его повторно исследовали в разведении. В стандартные пластиковые стрипы микропланшет вносили по 200 мкл разведенных проб и стандартных растворов, после чего на ИФА-ридере “Униплан” определяли их абсорбцию при длине волны 490 нм против буфера для разведений (раствор сравнения). Затем в каждую лунку стрипа добавляли по 50 мкл раствора меди Cu2+. После 3-минутной инкубации реакцию останавливали с добавлением 50 мкл стоп-раствора, затем повторно измеряли абсорбцию при длине волны 490 нм.
Супероксиддисмутазу (Cu/Zn-форма) определяли на анализаторе ИФА-ридер “Униплан” с использованием реактивов фирмы Bender Medsystems (Австрия). Методика теста: на донышках планшет сорбированы антитела к человеческой Cu/Zn-СОД. В лунки с 1-й по 8-ю добавляли 10 мкл фосфатно-солевого буфера (PBS), а в лунки для проб — по 90 мкл PBS. Предварительно разведенные раствором PBS 1 : 20 образцы сыворотки добавляли в лун-
Таблица 1. Показатели оксидативного стресса и антиоксидантной системы у пациентов с ИБС и МС и у здоровых лиц
Группа мкмоль / л ОАА, мкмоль/л СОД, нг/мл
Основная 3,24 (3,12; 3,41) 26,6 (23,3; 33,7) 0,35 (0,28; 0,45)
Контрольная 1,82 (1,77; 1,89) 41,6 (37,5; 46,6) 0,86 (0,82; 0,93)
Примечание. Достоверность различий между всеми показателями основной и контрольной групп р
cyberleninka.ru
Окислительный стресс на фоне ожирения — ранний маркер метаболического синдрома у детей и подростков Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Бекезин В.В.
В статье представлен обзор литературы о роли окислительного стресса в развитии метаболических и кардиоваскулярных нарушений у детей и подростков на фоне ожирения . Показано, что окислительный стресс следует рассматривать как ранний маркер метаболического синдрома. Назначение в комплексном лечении детей с ожирением препаратов с антиоксидантной активностью при подтвержденном окислительным стрессом является эффективным. В статье приведен также собственный опыт использования метаболической терапии у детей с ожирением .
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Бекезин В.В.,
OXIDATIVE STRESS ASSOCIATED WITH OBESITY, AN EARLY MARKER OF METABOLIC SYNDROME IN CHILDREN AND ADOLESCENTS
The article presents a review of the literature on the role of oxidative stress in the development of metabolic and cardiovascular disorders in children and adolescents associated with obesity . It is shown that oxidative stress should be considered as an early marker of metabolic syndrome . The appointment in complex treatment of children with obesity drugs with antioxidant activity confirmed if oxidative stress is effective. The article describes a private experience of the use of metabolic therapy in children with obesity .
Текст научной работы на тему «Окислительный стресс на фоне ожирения — ранний маркер метаболического синдрома у детей и подростков»
РАЗДЕЛ 1. ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ (ПЕДИАТРИЯ)
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС НА ФОНЕ ОЖИРЕНИЯ — РАННИЙ МАРКЕР МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (обзорная статья) Бекезин В.В.
Смоленский государственный медицинский университет, 214019, Россия, г. Смоленск, ул. Крупской, д.28
[email protected] — Бекезин Владимир Владимирович
Резюме. В статье представлен обзор литературы о роли окислительного стресса в развитии метаболических и кардиоваскулярных нарушений у детей и подростков на фоне ожирения. Показано, что окислительный стресс следует рассматривать как ранний маркер метаболического синдрома. Назначение в комплексном лечении детей с ожирением препаратов с антиоксидантной активностью при подтвержденном окислительным стрессом является эффективным. В статье приведен также собственный опыт использования метаболической терапии у детей с ожирением.
Ключевые слова: окислительный стресс, ожирение, метаболический синдром, дети.
OXIDATIVE STRESS ASSOCIATED WITH OBESITY, AN EARLY MARKER OF METABOLIC SYNDROME IN CHILDREN AND ADOLESCENTS (review article)
Smolensk state medical University, 214019, Russia, Smolensk, Krupskoy str., 28 [email protected] — Bekezin Vladimir Vladimirovich
Summary. The article presents a review of the literature on the role of oxidative stress in the development of metabolic and cardiovascular disorders in children and adolescents associated with obesity. It is shown that oxidative stress should he considered as an early marker of metabolic syndrome. The appointment in complex treatment of children with obesity drugs with antioxidant activity confirmed if oxidative stress is effective. The article describes a private experience of the use of metabolic therapy in children with obesity. Key words: oxidative stress, obesity, metabolic syndrome, children.
Изучение механизмов развития ожирения является одной из актуальных проблем медицины. Особый интерес представляет эта проблема в детском возрасте, когда формируются основные системы, участвующие в регуляции тонуса сосудов. Значимость проблемы обусловлена прогрессивным ростом заболеваемости ожирением и развитием осложнений: атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета и других маркеров метаболического синдрома [2, 3, 11, 18, 22, 36-39, 41].
При ожирении происходит нарушение окислительных процессов, отмечается повышение содержания окисленных липопротеидов и уменьшение концентрации окиси азота. Окислительный стресс способствует развитию дисфункции эндотелия и повреждению клеток крови [27]. Некоторые авторы [2, 18] считают окислительный стресс одним из
маркеров метаболического синдрома (МС), представляющего комплекс метаболических и гемодинамических нарушений, составляющих единый патогенетический механизм длительной гиперсимпатикотонии и инсулинорезистентности тканей. Сосудистые изменения у детей с ожирением, прежде всего, обусловлены нарушением липидного обмена и активацией перекисного окисления липидов [1,2,18].
Многочисленные публикации отечественных и зарубежных авторов указывают на то, что при ожирении в организме пациентов происходит стимуляция процессов свободнорадикального окисления (СРО) [31, 34]. Возникающий в результате этого оксидативный стресс выступает в качестве одного из патогенетических звеньев ожирения, предопределяющих формирование глубоких перестроек со стороны обмена веществ и механизмов его регуляции в тканях внутренних органов [29, 35]. Согласно существующим представлениям, причиной стимуляции свободнорадикальных процессов при ожирении является понижение мощности систем антиоксидантной защиты в организме больных [30,33].
Однако до настоящего времени все еще отсутствуют четкие представления о механизмах уменьшения эффективности функционирования антиоксидантной системы при ожирении. Еще меньше известно о причинах развития оксидативного стресса при ожирении в периоде полового созревания, т.е. на том этапе онтогенеза, который сопровождается глубокими перестройками в системе эндокринной регуляции метаболизма. Вместе с тем изучение особенностей формирования данной патологии в подростковом возрасте представляет особый интерес, т.к. именно среди этого контингента населения в последние годы отмечается рост заболеваемости метаболическим синдромом [1,13, 16, 17]. Повышение заболеваемости ожирением и МС среди подростков, в свою очередь, ведет к увеличению числа больных с сердечно-сосудистой патологией в зрелом возрасте [2, 9,10,18].
Все это диктует необходимость проведения дополнительных исследований по изучению оксидативного статуса у детей с ожирением и его роли в формировании и прогрессировании метаболического синдрома.
Хемилюминесценция (ХЛ) — это прямой высокочувствительный скрининговый метод, предпочтительный для клинического исследования состояния свободнорадикальных процессов в организме при различной патологии. ХЛ обеспечивает высокую точность результатов и может использоваться как экспресс-метод для выявления действия повреждающих факторов. Данный метод является перспективным способом исследования СРО [19, 23-26], основан на выявлении спонтанного непрерывного свечения тканей и биологических сред в видимой части спектра, которое, как правило, коррелирует с уровнем окислительных процессов в биологических средах [14, 28, 32].
В наших исследованиях оценку параметров СРО проводили методом индуцированной хемилюминесценции на отечественном биохемилюминометре БЛМ 3606 М-01 (г. Красноярск, СКТБ «Наука»). Определяли величину общей светосуммы ^ общ. (усл. ед.)) и первый пик индуцированной хемилюминесценции (Н (усл. ед.)). Дополнительно у обследованных детей рассчитывали интегральный показатель — хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК): ^ общ. х Н)/106 (усл. ед.), свидетельствующий о состоянии оксидативного статуса ребенка в целом [4,5].
Наши исследования показали, что у 20,0 % детей и подростков с ожирением и у 46,6 % детей и подростков с метаболическим синдромом по данным индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ) регистрировался окислительный стресс, т.е. высокая интенсивность процессов СРО на фоне низкой антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови. При этом следует отметить, что у 17,1 % детей с ожирением нарушения оксидативного статуса были представлены более высокими показателями, характеризующими интенсивность СРО на фоне более высокой антиоксидантной активности сыворотки крови, что можно расценить как компенсаторно-адаптационный механизм. Индивидуальный анализ параметров индуцированной хемилюминесценции у детей с
ожирением или МС в сравнении с показателями ИХЛ здоровых детей позволил выделить 5 вариантов состояния оксидативного статуса [4]:
1-й вариант — усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+SD здоровых детей) на фоне снижения антиоксидантной активности сыворотки ^ общ. ребенка с ожирением больше значения S общ.+SD здоровых детей);
2-й вариант — усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+SD здоровых детей) на фоне сохраненной антиоксидантной активности сыворотки ^ общ. ребенка с ожирением в пределах S общ.±SD здоровых детей);
3-й вариант — неизмененная интенсивность процессов СРО (Н ребенка с ожирением в пределах Н±SD здоровых детей) на фоне снижения антиоксидантной активности сыворотки ^ общ. ребенка с ожирением больше значения S общ.+SD здоровых детей);
4-й вариант — низкая интенсивность процессов СРО (Н ребенка с ожирением меньше значения Н-SD здоровых детей) на фоне сниженной антиоксидантной активности сыворотки ^ общ. ребенка с ожирением больше значения S общ.+SD здоровых детей);
5-й вариант — усиление процессов СРО (Н ребенка с ожирением больше значения Н+SD здоровых детей) на фоне повышенной антиоксидантной активности сыворотки ^ общ. ребенка с ожирением меньше значения S общ.-SD здоровых детей).
При изучении оксидативного статуса интересным и важным является выявление патогенетической взаимосвязи между процессами СРО и другими маркерами метаболического синдрома. Так, результаты проведенного анализа свидетельствуют, что различий в характере и степени выраженности корреляционных взаимоотношений между параметрами СРО (Н, S общ.) и антропометрическими показателями у детей с ожирением и детей с МС не регистрируется. При этом отмечается сильная прямая корреляционная связь у детей как с ожирением, так и с МС между показателями СРО, с одной стороны, и индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии (ОТ) — с другой [5].
Возникновение инсулинорезистентности (ИР) создает метаболические предпосылки для отягощения течения нейроэндокринного ожирения в позднем пубертатном возрасте. Формирование ожирения без сопутствующей ИР в позднем пубертатном возрасте сопровождается появлением комплекса сдвигов в продукции гормонов (гиперинсулинемия, увеличение экскреции катехоламинов и мелатонина), которые предупреждают понижение антиоксидантной активности крови. При развитии ожирения на фоне инсулинорезистентности у подростков 16-18 лет нарушаются механизмы регуляции продукции гормонов в организме, что приводит к уменьшению антиоксидантной активности крови, формированию оксидативного стресса и проявления его негативных эффектов на метаболизм [11, 17].
Наши исследования также показали, что выявляется прямая корреляционная связь между интенсивностью процессов СРО и базальным уровнем иммунореактивного инсулина (ИРИ) и индексом инсулинорезистентности НОМА-Я. Так, у детей с ожирением определяется прямая корреляционная связь только между параметром Н (характеризует интенсивность СРО) и базальным уровнем инсулина (ИРИ). Отсутствие корреляционной связи у детей с ожирением между показателями СРО и индексом НОМА-К подтверждало сохраненную чувствительность к инсулину у данной группы детей. В то же время достоверные прямые корреляционные связи между индексом НОМА-К и параметрами СРО у детей с метаболическим синдромом подтверждали роль инсулинорезистентности в патогенезе метаболического синдрома [4,5].
Регистрируемая прямая корреляционная связь между параметрами СРО и показателями липидного спектра (ОХ, ОХ ЛПНП) у детей с ожирением подтверждает тесную взаимосвязь между интенсивностью перекисного окисления липидов и высоким уровнем общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Отсутствие достоверной корреляционной связи между показателями СРО и ОХ ЛПНП у детей с МС свидетельствует, очевидно, о более сложных и многогранных взаимоотношениях между интенсивностью СРО и указанным компонентом липидного спектра у детей с метаболическим синдромом. Так, с
одной стороны, высокий уровень ОХ ЛПНП способствует повышению интенсивности процессов СРО у детей с МС, а с другой — высокая интенсивность процессов СРО сопровождается более выраженным окислением ОХ ЛПНП и снижением их концентрации
Учитывая, что оксидативный стресс через различные патогенетические механизмы (усиление инсулинорезистентности, дислипидемии, провоспалительного и протромботического статусов) способствует развитию эндотелиальной дисфункции (эндотелиопатии) — раннего предиктора ремоделирования сосудов и других кардиоваскулярных нарушений (артериальная гипертензия, атеросклероз), нами была изучена зависимость жесткости сосудистой стенки и функции эндотелия от состояния оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением или МС. С этой целью оценивался интегральный показатель ИХЛ липидов — хемилюминесцентный оксидативный коэффициент (ХОК), который одновременно учитывает интенсивность процессов СРО липидов и общую антиоксидантную активность сыворотки крови. С учетом значения ХОК у детей с ожирением и МС по сравнению со здоровыми детьми были выделены 2 подгруппы пациентов: с высокими значениями ХОК (более М+SD здоровых детей, т.е. более 1352,9 усл. ед.) и значениями ХОК, не превышающими М+SD здоровых детей [7,8]. Проведенный анализ состояния жесткости сосудистой стенки в зависимости от значения ХОК выявил достоверное повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам мышечного и эластического типов у детей и подростков с ожирением или МС на фоне оксидативного стресса (высокие значения ХОК). При этом максимальные изменения СРПВ у детей с высокими значениями ХОК по сравнению с детьми группы сравнения (дети с низкими значениями ХОК) регистрируются по сосудам эластического типа: увеличение В-PWV на 7,7 %, увеличение R-PWV на 18,2 %. При индивидуальном анализе состояния эндотелийзависимой вазодилатации у больных с ожирением или МС и нарушением оксидативного статуса были выделены 2 типа патологической ответной реакции: недостаточная степень вазодилатации (±10 % СРПВ) и вазоконстрикция (% СРПВ от — 10 % и менее). При этом вазоконстрикция регистрируется у них в 3,87 раза чаще, чем у детей с ожирением и низкими значениями ХОК (р
Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970
Метаболическим стрессом
Ann N Y Acad Sci. 2006 Nov;1083:77-110.
Stress is a state of threatened homeostasis or disharmony caused by intrinsic or extrinsic adverse forces and is counteracted by an intricate repertoire of physiologic and behavioral responses that aim to reestablish the challenged body equilibrium. The adaptive stress response depends upon an elaborate neuroendocrine, cellular, and molecular infrastructure, the stress system. Crucial functions of the stress system response are mediated by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the central and peripheral components of the autonomic nervous system (ANS). The integrity of the HPA axis and the ANS and their precise interactions with other CNS components are essential for a successful response to the various stressors. Chronic stress represents a prolonged threat to homeostasis by persistent or frequently repeated stressors and may lead to manifestations that characterize a wide range of diseases and syndromes. Such states progressively lead to a deleterious overload with complications caused by both the persistent stressor and the detrimental prolongation of the adaptive response. The metabolic syndrome can be described as a state of deranged metabolic homeostasis characterized by the combination of central obesity, insulin resistance, dyslipidemia, and hypertension. The incidence of both obesity and the metabolic syndrome in modern Western societies has taken epidemic proportions over the past decades and often correlates with indices of stress in the affected populations. Stress, primarily through hyperactivation of the HPA axis, appears to contribute to the accumulation of fat tissue, and vice versa, obesity itself seems to constitute a chronic stressful state and may cause HPA axis dysfunction. In addition, the description of obesity as a systemic low grade inflammatory condition that contributes to the derangement of the metabolic equilibrium implies that the proinflammatory cytokines which are secreted by the adipocytes hold a potentially important pathogenetic role. In this article we describe the physiology of the stress system response, with emphasis on metabolism, and review the recent data that implicate several neuroendocrine and inflammatory mechanisms mobilized during chronic stress in the development of the metabolic complications that characterize central obesity and the metabolic syndrome.
NCBI Bookshelf. A service of the National Library of Medicine, National Institutes of Health.
Institute of Medicine (US) Committee on Military Nutrition Research; Marriott BM, editor. Food Components to Enhance Performance: An Evaluation of Potential Performance-Enhancing Food Components for Operational Rations. Washington (DC): National Academies Press (US); 1994.
Food Components to Enhance Performance: An Evaluation of Potential Performance-Enhancing Food Components for Operational Rations.
11 The Metabolic Responses to Stress and Physical Activity
Edward S.Horton 1 and William R.Beisel 2
INTRODUCTION
Metabolic responses to stress and physical activity are extremely complex, involving many interacting variables. These multiple factors include endocrinological, physiological (cardiovascular and neuromuscular), biochemical, nutritional, and central nervous system (CNS) components, at a minimum. This chapter will attempt to focus upon several of these interacting factors (i.e., nutrient substrates, endocrine/CNS controls, and physiologic responses during exercise) that seem most important and that also have the support of reliable current data.
UNDERLYING CONCEPTS
Initially, some basic concepts must be made clear. First, there are many different kinds of stress to consider: physical exercise, sleep deprivation, psychological stress, environmental stresses (e.g., heat, cold, high altitude, depth, etc.), trauma, and infection, to name a few. In animal models, there are also standardized stresses, such as immobilization or electrical shock.
Second, the human body responses to the military stresses under discussion are obviously very complex and as noted earlier, involve many systems throughout the body. Despite differences in the kinds of stress, body responses may have some broad or generalized commonalities, or in other situations, body responses to a given form of stress may be very specific. For example, acute-phase responses associated with various infections or trauma are rather stereotyped, whereas metabolic responses to exercise may be far less specific.
Third, it must be remembered that these adaptations by the body to the military stresses under discussion, both acute and chronic, are really designed to help in survival. Yet, some of these adaptations may, at times, actually become deleterious.
Thus, researchers must separate out the positive and the negative responses, and in the words of an old song, “Accentuate the Positive, Eliminate the Negative.” Researchers must identify the adaptations that are beneficial to the organism and attempt to determine how they can be enhanced, but at the same time, no harm must be done, as noted earlier (see Chapter 10). Certainly a recommended nutritional “enhancement” should not interfere with potentially beneficial aspects of the stress response.
THE FOCUS ON FUEL METABOLISM
Because of the complexities of the metabolic responses to military stresses, researchers must focus on the most important response factors that they are trying to enhance. When evaluating stress situations in a military environment, the goal is to enhance the chances for survival of soldiers. For survival, soldiers must be able to think and to act—sometimes quite strenuously. Errors in thinking have occurred because of sleep deprivation, and maintaining physical performance has been a problem under the circumstances of military stress.
A focus on body fuel metabolism is important, because humans must have fuel available for both the CNS (primarily glucose) and for skeletal muscle (a mixture of glucose and fatty acids) in order to do two things: to think properly and then to act physically on the decisions made.
Metabolic Fuel Homeostasis During Physical Exercise
The metabolic fuel homeostasis that occurs during physical exercise, a militarily important form of stress, involves multiple levels of integration. These multiple levels of metabolic integration will be reviewed in this chapter and compared with experimental models of stress, for (or because) there are many similarities between physical exercise in human subjects and CNS models of stress in laboratory animals. Such animal models may reveal strategies that might help to “accentuate the positive.” John Ivy’s discussion of ergogenic aids (see Chapter 12) provides some of the possible strategies.
Fuel Homeostasis Under Baseline Conditions
In the normal, nonstressed individual, after an overnight fast and in the resting state, about two-thirds to three-quarters of glucose uptake from blood occurs in non-insulin-dependent pathways. As much as 50 percent is taken up by the brain and CNS in general, and about 15–25 percent by blood cells and kidneys. Only about one-fourth to one-third of glucose uptake goes to insulin-dependent pathways, with about 15–20 percent going into skeletal muscle.
At rest, skeletal muscle derives about 85 percent of its energy from fatty acid oxidation, only about 10 percent from glucose oxidation, and maybe 1–2 percent from oxidation of branched chain amino acids.
The blood glucose concentration stays very constant in these circumstances, because glucose is being taken up by all of these tissues, and at the same time an equivalent amount is being produced, primarily by the liver. Hepatic glycogenolysis accounts for most (about 75 percent) of liver glucose production, with only about 25 percent coming from gluconeogenesis.
At the same time, lipolysis in fat cells is releasing free fatty acids and glycerol. Lipolysis provides free fatty acids for direct oxidation in muscle, liver, and other tissues. Meanwhile, pyruvate, lactate, and amino acids are being released from the intestine and muscle. All of these nutrients provide substrates that feed gluconeogenic pathways in the liver.
Fuel Homeostasis During Exercise
With the onset of exercise, dramatic changes occur in the body because of the rapid increase in energy demands. Initially, rapidly increases, sympathetic CNS activity (Shimazu, 1992), which stimulates glycogenolysis within the muscle itself. As an immediate result, there is a breakdown of muscle glycogen stores, with the production of glucose for anaerobic glycolysis and then, ultimately, for oxidative metabolism in muscle.
At the same time, there is also an activation of lipolysis and a release of free fatty acids and glycerol in and around muscle tissue as well as in adipose tissue. Initially the breakdown of muscle glycogen is more important. In these early moments, before oxidative metabolism begins, lactate may actually be released from muscle, and sometimes a little glucose is also released.
Soon after the onset of exercise, blood flow to the muscle is increased. This allows more substrates to be delivered to muscle. Glucose transport mechanisms in the cell wall are activated also, allowing for an increased uptake of glucose by muscle (Goodyear et al., 1992). However, the blood glucose concentration is maintained at quite a constant level during exercise by a very tightly matched production of glucose by the liver.
Levels of Metabolic Integration During Exercise
The dramatic changes in fuel supply and utilization during exercise are under a very tightly regulated control system that operates at least at five different levels. As previously noted, activation of the sympathetic nervous system is the initial, first-level, response to the onset of exercise (Shimazu, 1992). The very rapid stimulation of sympathetic outflow is measurable by the increase in circulating norepinephrine, and its spillover from the nerve terminals. There is also an activation of a whole cascade of counterregulatory hormone responses over time during exercise, with increases epinephrine, glucagon, cortisol, and growth hormone (Shimazu, 1992). The pattern of hormone responses constitutes the second level of integration. Interactions among insulin, glucagon, and the catecholamines are of major importance in substrate mobilization during exercise.
A third level of integration is the availability of substrates, particularly free fatty acids, lactate, pyruvate, glycerol for gluconeogenesis, and glucose itself. The fourth level of integration is the regulation of blood flow, which controls the delivery rate of substrates to exercising muscle. Fifth, there are local cellular factors that regulate glucose uptake and its intracellular metabolism.
FACTORS THAT INFLUENCE FUEL UTILIZATION DURING EXERCISE
A number of factors influence the pattern of fuel utilization during exercise. These include the intensity of exercise; the duration of exercise; and the effects of prior physical conditioning, of prior dietary intake, and of the existing hormonal milieu.
The first highly important factor is the intensity of exercise. As noted earlier, an oxidation primarily of free fatty acids for energy (with only about 10 percent coming from glucose oxidation) typifies the resting state in skeletal muscle. Exercising at about half the maximum aerobic capacity (i.e., 50 percent of 
) requires a 50/50 mixture of glucose and free fatty acids, with amino acid oxidation still supplying only 1–2 percent of the energy.
When exercise intensity increases to higher levels, that is 75 percent of or greater, muscles become progressively more dependent on glucose oxidation rather than on fatty acid oxidation.
The duration of exercise also influences the metabolic fuel mixture. The uptake of glucose from blood increases progressively during exercise, peaking after 60–90 min. Then, as exercise persists, free fatty acid concentrations in blood increase, and the muscle gradually shifts over to burning more fatty acids and less glucose.
The effects of physical training tend to cause a more effective adaptation of skeletal muscle, allowing them to oxidize fatty acids more effectively, and thus to spare both muscle and liver glycogen.
The antecedent diet can influence this fuel mixture rather acutely, as can changes in the hormonal milieu, particularly the concentrations of insulin, glucagon, or the catecholamines.
BICYCLE ERGOMETER STUDIES
Classical data produced by John Wahren and his group in Stockholm (Wahren et al., 1971) demonstrated the increase in glucose uptake by leg muscles when exercising on a cycle ergometer. Coincident with an increase in oxygen uptake at the onset of exercise was a striking increase in muscle glucose uptake. Glucose uptake was then heightened by increases in the intensity of exercise due to the combination of increased blood flow to the legs and to activation of glucose transport in muscle cells.
This adaptation takes some time to be fully present. The increase in glucose uptake continues for at least 40 min. at moderate intensity exercise, that is about 50 percent of . This observation would suggest an increasing extraction of glucose by the muscles over that period of time. With an increasing duration of exercise, glucose uptake by muscle begins to decline, and there is an increased dependency on free fatty acids for energy metabolism. Free fatty acid uptake becomes progressively greater, so that after 3–4 h of moderate exercise, free fatty acids are the predominant fuel being utilized.
A key to this adaptation is that the liver increases hepatic glucose output to match exactly the peripheral needs, with few exceptions. After 40 min of exercise, the increase in hepatic glucose production is almost entirely due to an increase in glycogenolysis. However, with increasing duration of exercise as hepatic glycogen stores begin to fall, glycogenolysis becomes less significant and gluconeogenesis increases, becoming an important part of hepatic glucose production.
There are two circumstances where blood glucose concentrations are not maintained within a very narrow range. These situations are during brief, high-intensity exercise and during very prolonged, exhaustive, marathon-type endurance exercise.
During an 8–12 min maximum stress test, blood glucose values of a cyclist will overshoot baseline values for a brief time. This is the result of intense sympathetic nervous system stimulation, with an activation of hepatic glucose production that transiently exceeds peripheral glucose utilization.
During prolonged, exhaustive exercise, the liver is simply not able to keep up with the glucose demands. When glycogen stores become depleted in both muscle and liver, the marathon runner must slow down, become hypoglycemic, or ingest glucose.
ENDOCRINE INTERACTIONS
Sympathetic nervous system activation, which stimulates glycogenolysis within muscle and lipolysis within fatty tissues, is the initial endocrine response to exercise stress. This response is accompanied by an activation of both the adrenocortical axis and the adrenomedullary axis, with rises in both plasma cortisol and epinephrine values. Epinephrine, in turn, stimulates an increase in glucagon secretion and a suppression of insulin secretion.
With exercise above 50 percent of , both norepinephrine and epinephrine concentrations in plasma rise quite linearly in proportion to the intensity of exercise. Epinephrine, as a counterregulatory hormone, also responds to low blood glucose concentrations. Both of these catecholamines stimulate lipolysis, but epinephrine is also a major factor in mobilizing hepatic glucose production.
Plasma insulin concentrations actually fall during exercise, due to stimulation of alpha adrenergic receptors that suppress insulin secretion. When exercise stops, there is a rebound release of insulin and then a gradual return to baseline values.
Glucagon responds more slowly as a function of both the intensity and duration of exercise. Rising catecholamine values are believed to stimulate glucagon release. Glucagon is the primary hormone responsible for stimulating hepatic glucose output, although catecholamines from plasma and/or from direct sympathetic innervation of the liver may also contribute.
As noted, glucagon stimulates hepatic glucose production, while insulin suppresses it. The declining insulin glucagon ratio during exercise is a contributing factor in stimulating hepatic glucose output. On the other hand, the insulin norepinephrine ratio is the key regulator of the lipolytic response, with a decline in the ratio-stimulating lipolysis, as seen during exercise.
INFORMATION DERIVED USING THE PANCREATIC CLAMP TECHNIQUE
To sort out effects of individual counterregulatory hormones on hepatic glucose production, Alan Cherrington and his colleagues at Vanderbilt University (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993) have used the pancreatic clamp technique in the conscious dog model, with implanted hepatic vein and peripheral vascular catheters. By measuring artery-vein concentration differences and by using tracer infusions, rates of glycogenolysis and gluconeogenesis can be estimated. Then, in addition, a pancreatic clamp can be established by infusing sufficient somatostatin to maintain basal insulin and glucagon values. With this technique, effects of each individual counterregulatory hormone can be measured.
When an excess of glucagon is infused (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993), a prompt and sustained increase of arterial glucose concentration is seen, followed by a more gradual increase in peripheral vein glucose. About 70–75 percent of this glucogenic response is due to glycogenolysis; a very small increase in hepatic gluconeogenesis is more delayed.
When epinephrine is infused and all other hormones held constant, an increase in arterial blood glucose values is also seen. This increase is smaller than the one caused by glucagon, but it is also due to an increase in hepatic glucose production. To accomplish this, epinephrine also increases glycogen breakdown and initiates a slow increase in gluconeogenesis (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993). However, epinephrine has a far greater effect on gluconeogenesis than does glucagon. This can be explained by the lack of peripheral effects of glucagon, whereas epinephrine stimulates peripheral lipolysis and increases the delivery of gluconeogenic substrates to the liver, for example glycerol, lactate, and alanine (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993).
Norepinephrine also causes a rise in plasma glucose concentrations, with a gradual slight increase in hepatic gluconeogenesis and a gradual slight decline in glycogenolysis. The effects of norepinephrine are primarily on non-hepatic tissues, where, like epinephrine, norepinephrine increases the production of gluconeogenic substrates for delivery to the liver (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993).
Cortisol alone has little short-term effect on hepatic glucose production or on peripheral utilization (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993).
With an insulin-glucose infusion, there is an increase in peripheral glucose utilization and a suppression of hepatic glucose production (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993).
Combinations of counterregulatory hormones can also be studied, and over longer intervals of time. In an attempt to study the more chronic effects of these hormones, Cherrington’s group (Cherrington et al., 1993; McGuinness et al., 1993) infused a combination of epinephrine, norepinephrine, glucagon, and cortisol over a 3-d period. Arterial glucose and insulin concentrations increased, as did the concentrations of all infused hormones. There was also an increase in glucose turnover during this 3-d period, with increased rates in both the production and utilization of glucose.
Such an increase in glucose turnover rates is part of the normal stress response, which appears to be driven by increased hepatic glucose production. There is also an increase in glucose utilization in the periphery, despite some possible degree of insulin resistance.
In other studies of chronic responses, Horton’s group infused norepinephrine into rats for 10-d (Lupien et al., 1990). They also found an increased glucose turnover under basal conditions. This increase in glucose turnover persisted even under conditions of insulin stimulation, with no evidence of insulin resistance. The chronic norepinephrine infusion had apparently changed the glucose transport system by increasing blood flow to skeletal muscle as well as to brown fat (Lupien et al., 1990).
Some of the mechanisms by which exercise stress increases glucose turnover thus include changes in hepatic metabolism, changes in blood flow to skeletal muscle, and changes in the glucose transport system itself.
INFORMATION FROM OTHER ANIMAL MODELS
Another model of stress (stress caused by intracerebro-ventricular carbachol infusions) resembles the stress caused by exercise. In experiments done by Mladen Vranic and his group in Toronto (Miles et al., 1991), carbohydrate metabolism was studied after an injection (via a small catheter) of carbachol (an analogue of acetylcholine) into the third cerebral ventricle of dogs, thus stimulating paraventricular nucleus neurons and other nearby brain areas.
This simple injection produced a mild stress response, with activation of the adrenocortical axis, the adrenomedullary axis, and the sympathetic nervous system (Miles et al., 1991; Yamatani et al., 1992). Increases in cortisol, epinephrine, norepinephrine, and glucagon occurred, but insulin values remained unchanged (possibly because of a balanced alpha-, and beta-adrenergic stimulation of pancreatic beta cells). These hormonal changes were accompanied by a very large increase in hepatic glucose production rates, a surprising, matching increase in peripheral glucose uptake and only a small increase in blood glucose (Miles et al., 1991).
The surprising increase in peripheral glucose uptake, in the absence of an increase in plasma insulin, may have resulted from an increased blood flow to muscles and/or possibly to an activation of the glucose transport system in muscle cells.
To determine if the increase in glucose clearance was insulin-dependent or not, Vranic’s group did other studies before and after the production of partial alloxan diabetes in the dogs (Miles et al., 1991; Yamatani et al., 1992). A submaximal insulin infusion was used to stabilize both insulin and glucose values in the normal baseline range. In these stabilized diabetic dogs, the carbachol infusion produced marked hyperglycemia, far in excess of the slight rise in blood glucose seen in nondiabetic dogs. The diabetic dogs showed a similar increase in hepatic glucose production, but they lacked the increase in peripheral glucose clearance seen in normal dogs. These findings suggest that at least a permissive amount of insulin (i.e., an amount sufficient to trigger some cellular uptake of glucose) must be present in order to see an increase in muscle glucose uptake in response to this mild model of stress (Miles et al., 1991; Yamatani et al., 1992).
INTERPRETATIONS OF THE METABOLIC DATA
Data on glucose homeostasis during exercise stress reveal a combination of stimulated hepatic glucose production and activated peripheral glucose uptake. This combination is obviously useful, because it provides the glucose energy needed for muscular contractions.
The animal stress model with CNS simulation-activation leads to an increase in glucose turnover, which could provide additional glucose for CNS function and also initiate a stimulated muscle cell uptake of glucose in case muscular exercise would also ensue. However, in the absence of physical activity, little benefit would result from creating severe hyperglycemia. There must be, then, a mechanism for increasing peripheral glucose clearance in stress situations that is independent of the increase in peripheral glucose uptake stimulated by physical exercise.
The skeletal muscle’s uptake of glucose is an important area for study, because glucose transport in skeletal muscle is the major rate-limiting step in glucose utilization. Since skeletal muscle is the largest organ system in the body responsible for using glucose, it becomes important to understand how glucose is transported across the plasma membrane and is utilized for energy production in muscle tissue.
Glucose transport occurs primarily by a carrier-mediated pathway involving a whole family of glucose transporter protein isoforms, named Glut 1 through Glut 5. The key transporter isoform in skeletal muscle appears to be Glut 4. The glucose transport system responds to mediators that include insulin, muscle fiber contraction (in skeletal muscle), growth hormone, and glucose itself.
But the main point, in terms of exercise stress, is that insulin and exercise independently stimulate glucose transport in skeletal muscle. Contractions of skeletal muscle, in in vitro systems, can activate the glucose transport system in a total absence of insulin.
Thus there are two major (and apparently independent) stimuli. One is insulin, which normally activates the glucose transport system in a rested, fed state, and during recovery from exercise. And the second, the contraction stimulus, which is responsible for increasing muscle uptake of glucose during exercise and which can act in the absence of insulin.
With this dual system, plasma insulin values fall during exercise. This decrease allows for an increased hepatic glucose production, and at the same time, the contraction stimulus is enough to activate glucose uptake in skeletal muscle. This beautifully coordinated system thereby allows for both the increase in hepatic gluconeogenesis and the increase in skeletal muscle uptake of glucose.
www.ncbi.nlm.nih.gov